Zmutowana ludzkość: dowiedzieliśmy się o naszych mutacjach w ciągu 15 lat ery genomowej • Alexander Markov • Wiadomości naukowe o "elementach" • Genetyka, medycyna, ewolucja

Zmutowana ludzkość: czego dowiedzieliśmy się o naszych mutacjach w ciągu 15 lat ery genomu

Ryc. 1. Szybkość mutagenezy w różnych organizmach. Oś pionowa – wskaźnik substytucji nukleotydów (na miliard par zasad na jedno pokolenie), poziomo – Wielkość genomu (w milionach par zasad). Lewy wykres – wirusy i prokarionty, dobrze – eukariota (prawy wykres pokazuje również uśrednione wartości dla bakterii i archeonów). Czerwona linia odpowiada poziomowi mutagenezy równym jednej mutacji na gen na jedno pokolenie. Widać, że w wirusach i prokariotach im większy genom, tym niższa jest szybkość mutagenezy, podczas gdy u eukariontów obserwuje się odwrotną zależność. Widać również, że ssaki charakteryzują się niezwykle wysoką liczbą mutacji na gen na jedno pokolenie. Eubacteria – bakterie, Archaea – archaea, wirusy dwuniciowego DNA, wirusy jednoniciowe DNA – wirusy zawierające DNA dwu- i jednoniciowy, wirusy RNA – wirusy zawierające RNA, ssaki – ssaki, bezkręgowce – bezkręgowce, roślina – roślina, jednokomórkowy eukariota – jednokomórkowe eukarioty. Obraz z artykułu: Lynch M., 2010. Ewolucja wskaźnika mutacji // Trendy w genetyce. V. 26. P. 345-352 (ze zmianami)

W ciągu 15 lat, które minęły od pierwszego zgrubnego odczytania ludzkiego genomu, nasza wiedza na temat mutacji, które nieustannie pojawiają się w naszych genach, wzrosła wielokrotnie, a metody ich badania stały się znacznie bardziej wydajne i różnorodne. W artykule przeglądowym amerykańskich genetyków opublikowanym w czasopiśmie Naukapodsumowuje badanie procesu mutacji w Homo sapiens w pierwszej dekadzie i połowie "epoki genomicznej".

Mutageneza jest jednym z najbardziej podstawowych zjawisk biologicznych. Bez wyjątku wszystkie żywe istoty podlegają mutacjom. Losowe zmiany w sekwencji nukleotydowej DNA występują zarówno podczas replikacji (reprodukcji) cząsteczek DNA, jak i w przerwach pomiędzy zdarzeniami replikacji (na przykład pod działaniem promieniowania ultrafioletowego i innych mutagenów). Większość mutacji jest natychmiast korygowana przez specjalne systemy naprawy (naprawy) DNA, ale nawet najbardziej złożone i doskonałe systemy naprawcze nie zapewniają stuprocentowej ochrony.

Szybkość mutagenezy jest bardzo różna u różnych organizmów, ale żadne z stworzeń – od wirusów do ludzi – nie jest zerowe. Ten fakt może wydawać się banalny, ale w rzeczywistości wymaga wyjaśnienia i oto dlaczego.

Z reguły wśród mutacji nie neutralnych (mających wpływ na kondycję) mutacje są dużo bardziej szkodliwe niż użyteczne. Dzieje się tak z czysto probabilistycznych powodów (patrz zasada Anna Karenina). W związku z tym im niższa dawka mutagenezy, tym wyższa, przy czym inne rzeczy są równe, będzie średnią sprawnością potomków tego organizmu.Dlatego też, jak się wydaje, wybór powinien zawsze pomagać w zmniejszeniu tempa mutagenezy: pod jego działaniem powinno się opracowywać coraz dokładniejsze systemy replikacji i reparacji. Dlaczego te systemy nie stały się absolutnie nieomylne?

Przyczyny są prawdopodobnie dwa. Pierwszy można nazwać "ekonomicznym". Bardzo precyzyjne replikacje i systemy reparacji byłyby najprawdopodobniej zbyt kosztowne: uciążliwe, energochłonne, ich praca spowolniłaby replikację lub powodowała inne szkodliwe skutki uboczne. Ponadto, im bardziej precyzyjnie działają te systemy, tym mniejsza presja selekcyjna ma na celu ich dalszą poprawę.

Drugim powodem jest oczywiście to, że użyteczne mutacje są również nie-nie, i występują (patrz: wczesne etapy adaptacji są przewidywalne, kolejne są losowe, "Elementy", 03.03.2015). Dlatego chociaż średnia potomkowie mutujących organizmów zawsze będą mieli mniejszą sprawność niż nie-mutacje, zmienność kondycji i maksimum fitness najpierw będzie wyższy. Dlatego w wielu sytuacjach, szczególnie w przypadku zmian w środowisku, wyraźna przewaga będzie po stronie organizmów mutujących nie tylko w długim okresie (tysiące i miliony lat), ale także w krótkim okresie (w skali jednego lub kilku pokoleń).W przypadku niektórych organizmów wykazano eksperymentalnie bezpośrednią szkodę zbyt powolnej mutacji (patrz: zmutowane wirusy pomagają sobie wzajemnie w walce o przetrwanie, elementy, 12 grudnia 2005 r.).

Tak czy inaczej, mutacje są nieuniknione, są o wiele bardziej szkodliwe niż użyteczne, a wszystkie żywe rzeczy muszą się z tym pogodzić (a ponadto dostosować się do tego). My, ludzie, nie jesteśmy nie tylko wyjątkiem, ale nawet, wraz z resztą ssaków, znacznie wyprzedzamy większość żywych istot pod względem mutagenezy na osobę na jedno pokolenie (ryc. 1).

Genome Homo sapiens po raz pierwszy przeczytano go około 15 lat temu (patrz projekt "Ludzki genom"). Od tego momentu rozpoczęła się nowa era w badaniu procesu mutacji u naszego gatunku. Dzięki szybkiemu rozwojowi technologii sekwencjonowania i analizy sekwencji genomowych wiemy dziś znacznie więcej niż na początku XXI wieku o szybkości mutacji, wzorach ich rozmieszczenia w genomie, ich roli w różnych patologiach (w tym nowotworach) i innych cechach naszej mutagenezy, które mają zarówno wartość teoretyczna, jak i praktyczna.

W najnowszym numerze magazynu Nauka opublikował wybrane artykuły na ten palący temat.Większość z nich dotyczy wysoce wyspecjalizowanych, w tym medycznych, ale jeden napisany przez genetyków z University of Washington w Seattle daje ogólny przegląd tego, czego dowiedzieliśmy się o naszych mutacjach w ciągu ostatnich 10-15 lat.

1. Stopień mutacji w linii płciowej. Wszystkie mutacje można podzielić na somatyczne (występujące w komórkach somatycznych, to znaczy nie-seksualnych w różnych stadiach rozwoju) i mutacje w linii płciowej (mutacje w linii płciowej), które zmieniają genom zarodkowych komórek i są dziedziczone przez potomstwo. Z medycznego punktu widzenia oba typy mutacji są niezwykle ważne, a z ewolucyjnego te drugie są oczywiście ważniejsze.

Pierwsze szacunki dotyczące szybkości mutacji w linii płciowej u ludzi zostały wykonane na długo przed erą genomu, ale ich dokładność była niska. Obecnie stosuje się do tego kilka podejść. Jednym z nich jest badanie rodowodów w celu zliczenia nowo powstających mutacji z wyraźnym efektem fenotypowym i wysoką penetracją (tj. Takimi mutacjami, które zmieniają fenotyp, po pierwsze, w ściśle określony sposób, po drugie, na pewno). Z reguły w tym celu stosują mutacje powodujące wrodzone patologie – dziedziczne choroby "Mendelian" (odziedziczone zgodnie z prawem Mendla).Są dziedziczone według Mendla, ponieważ są powodowane przez pojedyncze mutacje, a nie przez przebiegłą kombinację dziesiątek i setek "alleli ryzyka" w połączeniu z czynnikami środowiskowymi. W niedawnym badaniu opartym na tym podejściu szybkość substytucji pojedynczych nukleotydów u ludzi oszacowano na 1,28 mutacji na 100 milionów par zasad na jedno pokolenie (1,28 × 10).-8 na nukleotyd na jedno pokolenie) (M. Lynch, 2010. Stawka, spektrum molekularne i konsekwencje mutacji u ludzi). Ponieważ w ludzkim diploidalnym genomie znajduje się około 6 miliardów par zasad, odpowiada to 77 nowym mutacjom na gen na jedno pokolenie.

Inne podejście opiera się na porównaniu genomów ludzi i innych naczelnych. Obliczając różnice neutralne (nie pod wpływem selekcji) części genomu, można porównać uzyskany wynik z czasem życia ostatniego wspólnego przodka porównywanych gatunków (o ile można to ocenić na podstawie danych paleontologicznych). Według neutralnej teorii ewolucji molekularnej akumulacja neutralnych różnic genetycznych między gatunkami powinna być po prostu równa szybkości mutagenezy neutralnej (tyle pokoleń, ile jest nowych mutacji w każdym pokoleniu dla każdego osobnika).Dlatego znając czas rozbieżności, szybkość mutagenezy można obliczyć za pomocą wzoru m = D/2tgdzie D – liczba neutralnych różnic między gatunkami, t – czas życia ostatniego wspólnego przodka w "pokoleniach z powrotem". Dwa w formule wynikają z faktu, że oba gatunki akumulowały mutacje niezależnie od siebie po rozbieżności.

Istnieje jednak wiele czynników, które naruszają prawidłowy przebieg "zegara molekularnego", a datowanie paleontologiczne ostatnich wspólnych przodków, delikatnie mówiąc, nie zawsze jest dokładne. Dlatego niezawodność tej metody jest niska. Nic dziwnego, że wyniki, które podał, są nieco inne. Na przykład, po przeczytaniu genomu szympansa, tempo naszej mutagenezy oszacowano na 2,2 × 10-8 substytucje nukleotydów na pokolenie lub 132 nowe mutacje dla każdego noworodka – prawie dwa razy więcej niż wykazano w przypadku chorób dziedzicznych (The Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, 2005. Początkowa sekwencja genomu szympansa i porównanie z ludzkim genomem).

W ostatnich latach, dzięki ostrym obniżkom kosztów analizy pełnego genomu, stało się możliwe oszacowanie tempa mutagenezy bezpośrednio, po prostu przez porównanie genomów rodziców z genomami ich dzieci i zliczeniem nowych mutacji. Pojawiły się inne podejścia, w szczególności oparte na danych paleogenetycznych.Na przykład, czytanie genomów neandertalczyków i innych starożytnych ludzi umożliwiło oszacowanie tempa mutagenezy przez liczbę "brakujących mutacji" w tych genomach, to jest o ile mniej różnic genetycznych od wspólnego przodka nagromadzona linia, wygasła dziesiątki tysięcy lat temu, nagromadziła się w porównaniu do naszej obecnej . Te i inne nowe metody dają oszacowania w zakresie 1,0 × 10-8 do 1,2 × 10-8 podstawienia nukleotydów na generację, to jest 60-72 nowych mutacji u każdego noworodka. A to, podobno, jest bliskie prawdy.

Oczywiście są to wartości średnie: dla niektórych osób liczba nowych mutacji może być zarówno mniejsza, jak i znacznie wyższa niż średnia. W każdym razie, bez wątpienia: wszyscy jesteśmy niepoprawnymi mutantami! Daleko nam od wszystkiego, co drobnoustroje lub drożdże, w których jedna nowa mutacja może wpaść w tysiąc, a może nawet dziesięć tysięcy "noworodków" (podział komórek) (ryc. 1).

U ssaków "pod selekcją" stanowi 5-10% genomu, a wszystko inne to w większości śmieci (poprawne politycznie, są to obszary, w których wszystkie lub prawie wszystkie mutacje są neutralne, to znaczy nie wpływają na kondycję i nie podlegają selekcji) ( patrz: Porównanie genomów 29 ssaków rzuca światło na ewolucję człowieka, "Elementy", 11.05.2011).Dlatego na 60-70 nowych mutacji w genomie przeciętnego noworodka około 3-7 jest szkodliwych. Częstość występowania korzystnych mutacji nie jest dokładnie znana, ale prawdopodobnie są one dość rzadkie, aby można je było zaniedbać, mówiąc o przeciętnej osobie.

Od trzech do siedmiu nowych szkodliwych mutacji dla każdej osoby w każdym pokoleniu jest alarmująco duża ilość. Konieczne jest silne oczyszczanie, aby uniknąć zwyrodnienia, czyli stałego gromadzenia się ładunku genetycznego (patrz: obciążenie genetyczne). Jeśli nadzieja jest niekorzystna dla selekcji, to nadal można polegać tylko na wysokich biotechnologiach: inżynierii genetycznej, terapii genowej, zapłodnieniu in vitro sztucznym selekcji embrionów i tym podobnych (patrz: Alexey Kondrashov, Nadezhda Markina, Życie bez selekcji: dobro czy niebezpieczeństwo?). Zagrożenie degeneracją w omawianym artykule nie jest jednak dyskutowane (ale problem ten omówiono w artykułach, do których odwołują się autorzy przeglądu).

Oprócz substytucji pojedynczych nukleotydów istnieją również insercje i opady ("indele", patrz Indel), inwersje (skręty o 180 °) i duplikacje fragmentów DNA o różnych długościach. Takie mutacje występują rzadziej niż substytucje pojedynczych nukleotydów, ale wpływają na większą liczbę nukleotydów i, oczywiście, wpływają również na prawdopodobieństwo rozwoju różnych chorób.Szacuje się, że na razie nie jest ona bardzo dokładna, każda osoba nosi średnio około trzech nowych małych (1-20 par zasad) wstawek i delecji oraz o 0,16 większej (> 20 par zasad).

Znając tempo mutagenezy, wielkość populacji i płodność, możemy z grubsza oszacować ogólną skalę genetycznego polimorfizmu współczesnej ludzkości. Skala ta jest imponująca: tylko w ciągu życia ostatniego pokolenia w populacji ludzkiej powinno pojawić się ponad 1011 mutacje punktowe – znacznie więcej niż nukleotydy w genomie! Wygląda na to, że każda możliwa mutacja punktowa (z wyjątkiem tych, które nie są zgodne z życiem) jest obecnie obecna w co najmniej setkach lub innych ludziach żyjących na planecie. Oczywiście istnieje znacznie mniej zarejestrowanych polimorfizmów, ponieważ przed powszechnym odczytaniem genomów sprawa jeszcze nie dotarła.

2. Wzorce rozmieszczenia mutacji w genomie. Jak wiadomo, mutacje są przypadkowe. Przynajmniej w pierwszym przybliżeniu. Nie oznacza to jednak, że prawdopodobieństwo wystąpienia wszystkich mutacji jest absolutnie takie samo lub że proces mutagenezy jest całkowicie chaotyczny we wszystkich jego aspektach. Przez "przypadkowość" mutacji rozumie się bardzo konkretną rzecz, mianowicie brak bezpośredniego wpływu użyteczności lub szkodliwości mutacji na prawdopodobieństwo jej wystąpienia.Żywe istoty nie mają mechanizmu, który mógłby obliczyć, jaka mutacja będzie dla nich przydatna w tych warunkach i wprowadzić tę konkretną mutację do ich genomu. Istnieją jednak mechanizmy nieco zwiększyć prawdopodobieństwo korzystnych mutacji (przykład – somatycznej hipermutacji genów immunoglobulin w limfocytach patrz mutagenezy limfocytów – wyniku ukierunkowanej zmiany DNA, a następnie „poprawiać niedokładne”, „elementy”, 03.09.2007.) Oraz w celu zmniejszenia prawdopodobieństwo wystąpienia jest szkodliwe. W szczególności okazało się, że częstotliwość mutacji u ludzi jest związana z czasową sekwencją replikacji chromosomu (patrz: Czas replikacji). W obszarach, które replikują się wcześniej niż inne, występuje mniej mutacji niż w obszarach, które replikują się jako ostatnie. Jest to korzystne, ponieważ z reguły pierwsze są replikowanymi regionami, w których występuje wiele genów. W związku z tym mutacje w tych regionach są często szkodliwe. Te ostatnie są replikowanymi segmentami DNA, w których przeważają "śmieci", a zatem większość mutacji jest neutralna.

Najsilniejszym "uprzedzeniem" w rozkładzie mutacji w ludzkim genomie jest to, że najczęściej mutowane nukleotydy C (cytozyny), a następnie nukleotyd G (guanina) (patrz miejsce CpG).Cytozyna jest ogólnie "słabym ogniwem" w DNA, ponieważ ma tendencję do przekształcania się w uracyl (V) w wyniku spontanicznej deaminacji. Jednak systemy naprawy czujnie zapewniają, że nie ma uracyli w DNA i szybko korygują większość mutacji, które występują w ten sposób.

Dinukleotydy TG wyróżniają się tym, że ich cytozyny są często metylowane (patrz metylacja DNA). W wyniku deaminacji, metylowana cytozyna nie jest już przekształcana w uracyl, lecz w tyminę, "uzasadnioną" zasadę, która normalnie jest częścią DNA. Znacznie trudniej jest znaleźć taką mutację w systemach reparacyjnych.

W rezultacie częstotliwość mutacji cytozyny w dinukleotydach TG jest około 10 razy wyższa niż norma. To z kolei prowadzi do nierównego występowania substytucji aminokwasów. Ze wszystkich 20 aminokwasów w ludzkich białkach arginina jest najbardziej "wrażliwa". Jak się okazało, ponad 16% wszystkich substytucji aminokwasów prowadzących do chorób dziedzicznych to substytuty argininy (ryc. 2). Ten fakt, pozornie tajemniczy, wyjaśniony jest bardzo prosto. Jeśli spojrzysz na tabelę kodu genetycznego, możesz upewnić się, że wszystkie 4 kodony, zaczynając od skłonnego do mutacji dinukleotydu CH, są kodowane przez argininę.

Ryc.2 Względna częstotliwość substytucji aminokwasów u ludzi. Liderem pod względem liczby podstawień jest arginina (R), ponieważ 4 z 6 trypletów kodujących ją zaczynają się od dinukleotydu TG (dane oparte są na analizie 4000 niesynonimicznych mutacji powodujących choroby dziedziczne). Rysunek z omawianego artykułu w Nauka.

W sekwencjach kodujących dinukleotydów TG jest większa niż średnia dla genomu, co przyczynia się do wyższego wskaźnika mutacji sekwencji kodujących w porównaniu do niekodujących. Istnieje jednak również mechanizm, który zmniejsza częstotliwość mutacji sekwencji kodujących, przynajmniej tych, które są często transkrybowane. Faktem jest, że transkrybowane sekwencje ulegają lepszej naprawie (patrz Naprawa sprzężona transkrypcja). Z tego powodu odziedziczone mutacje występują rzadziej w genach, które są aktywne w komórkach zarodkowych niż średnia dla genomu.

Jest oczywiste, że wzór mutacji, podobnie jak inne oznaki organizmu, może ewoluować pod wpływem mutacji, selekcji i dryfu. Może się nieznacznie różnić, nie tylko u ludzi i szympansów, ale nawet w różnych populacjach ludzkich. A to nie tylko teoria.Tak więc, stosunkowo niedawno, od 40 do 80 tysięcy lat temu, mutacja zmieniła się u przodków obecnych Europejczyków, którzy następnie odłączyli się od przodków Azjatów. Mianowicie, Europejczycy zwiększyli wskaźnik mutacji w trinukleotydach TCT. Te trinukleotydy zaczęły częściej przekształcać się w TTC (5'-TCTs-3 '→ 5'-TTTs-3') (K. Harris, 2015. Dowody niedawnej, specyficznej dla populacji ewolucji częstości mutacji u ludzi).

Wiadomo, że takie mutacje najczęściej występują w komórkach skóry pod działaniem promieniowania ultrafioletowego. Są one szczególnie charakterystyczne dla komórek czerniaka. W Europie, podczas ewolucji, skóra stała się bardziej przezroczysta dla promieniowania ultrafioletowego niż w innych populacjach ludzkich, dlatego też można łatwo wyjaśnić wzrost takich mutacji w komórkach skóry. Ale jak te mutacje przenikają do linii zarodkowej, nie jest dokładnie znana. Jedną z hipotetycznych możliwości jest to, że ultrafiolet zwiększa częstotliwość mutacji tego typu zarówno w skórze, jak iw komórkach płciowych w ten sam pośredni sposób, przyczyniając się do degradacji kwasu foliowego. Niedobór tej witaminy może prowadzić do zakłóceń podczas syntezy DNA. W każdym razie, ten fakt wyraźnie pokazuje, że wzór mutacji w populacjach ludzkich rzeczywiście podlega zmianom ewolucyjnym.

3Ojcowie w średnim wieku – główne źródło mutacji dziedzicznych. Dzisiaj jest ustalone, że ludzie otrzymują lwią część nowych dziedzicznych mutacji od ojców. Co więcej, im starszy mężczyzna, tym więcej mutacji w jego plemnikach (powody tego podano w wiadomościach: u szympansów, podobnie jak u ludzi, liczba mutacji u potomstwa zależy od wieku ojca, elementy, 06.18.2014). Około 95% zmienności potomków pod względem liczby nowych mutacji wyjaśnia wiek ojca. Co gorsza, okazało się, że dawni ojcowie wygładzili wspomnianą zależność częstotliwości mutacji w sekwencji replikacji. W związku z tym wzrasta udział mutacji w "znaczących" częściach genomu, a wśród tych mutacji odsetek szkodliwych jest wyższy.

W miarę starzenia się matki liczba mutacji w jej jajach nie zwiększa się, ale zwiększa się prawdopodobieństwo posiadania dzieci z zaburzeniami chromosomowymi, takimi jak zespół Downa.

Krótko mówiąc, lepiej mieć dzieci w młodości. Tendencja do wzrostu średniego wieku ojcostwa i macierzyństwa w krajach rozwiniętych dodatkowo zwiększa ryzyko genetycznej degeneracji ludzkości.

4. Mutacje somatyczne i ich znaczenie medyczne. Dla życia człowieka komórki jego ciała dzielą się na tryliony razy.Każdy podział wiąże się z ryzykiem mutacji somatycznych, a nawet w przerwach między replikacjami cząsteczki DNA mogą zostać uszkodzone. W tkankach, których komórki dzielą się szczególnie intensywnie (na przykład w nabłonku jelitowym), w wieku 60 lat, prawie każda ze wszystkich możliwych mutacji punktowych musi być obecna w co najmniej jednej komórce. Różnorodność mutacji somatycznych jest wyższa niż dziedziczna, ponieważ pierwsza, aby nie zostać natychmiast odrzucona przez selekcję, wystarczy, aby była zgodna z życiem tylko jednej komórki, podczas gdy druga wymaga zgodności z życiem całego organizmu.

Chociaż mutacje somatyczne nie są dziedziczone, ich wartość medyczna jest bardzo wysoka. Od dawna wiadomo, że odgrywają kluczową rolę w rozwoju różnych typów raka (patrz: W stronę szczegółowego katalogu genów nowotworowych, Elementy, 04/06/2015). W ostatnich latach stało się jasne, że mutacje somatyczne również powodują wiele innych chorób (R. P. Erickson, 2010). Na przykład okazało się, że mutacje somatyczne w genach PIK3CA, AKT3 i mTOR powodować hemimegalenephalus – jednostronny wzrost i dysfunkcja jednej z półkul mózgowych, co również zwiększa ryzyko rozwoju padaczki.Stosunkowo niewielka część zmutowanych komórek może zakłócać funkcjonowanie dużych obszarów kory mózgowej: u pacjentów z dysfunkcją całej półkuli jedynie 8 do 35% komórek mózgu może przenosić mutację. Wydaje się, że mutacje somatyczne leżą u podstaw wielu innych patologii ośrodkowego układu nerwowego (A. Poduri i wsp., 2013. Mutacja somatyczna, zmiana genomowa i choroba neurologiczna).

5. W kierunku zrozumienia fenotypowych skutków mutacji. Ostatecznym – i trudno osiągalnym w dającej się przewidzieć przyszłości – celem studiowania ludzkich mutacji jest stworzenie kompletnego katalogu wskazującego wpływ każdej mutacji na fenotyp. Idealnie byłoby dobrze zrozumieć wzajemny wpływ efektów różnych mutacji na siebie (patrz Epistasis), ale pełny katalog takich interakcji jest wciąż zbyt daleko.

Efekty mutacji są badane na trzech poziomach, które można nazwać molekularnymi, medycznymi i ewolucyjnymi. W pierwszym przypadku mówimy o tym, jak ta lub ta mutacja wpływa na ekspresję genu lub funkcję białka. W drugim – jak mutacja wpływa na prawdopodobieństwo rozwoju niektórych chorób. Trzeci dotyczy wpływu mutacji na sprawność fizyczną (sukces reprodukcyjny). Oczywiście są to rzeczy wzajemnie powiązane, ale korelacje między nimi nie są ścisłe.Na przykład, mutacje powodujące choroby starcze raczej nie będą "szkodliwe" z ewolucyjnego punktu widzenia: nie wpłyną na sukces reprodukcyjny. Osłabienie funkcji enzymu może wpływać na zdrowie człowieka w niektórych warunkach środowiskowych, ale nie objawiać się w innych, i tak dalej. Wszystkie trzy typy badań wiążą się z dużymi trudnościami metodologicznymi, więc na razie mamy mniej lub bardziej szczegółowe informacje dotyczące tylko stosunkowo niewielkiej liczby mutacji.

Na przykład wyjaśnienie molekularnych skutków mutacji jest niezwykle żmudną pracą, którą jednak można wykonać in vitro. W rezultacie, wydając ogromną ilość wysiłku i pieniędzy, można uzyskać mniej lub bardziej kompletne spektrum funkcjonalne dla niektórych białek. Na rys. 3 przedstawia wyniki badania wpływu różnych podstawień aminokwasów na funkcję ligazy ubikwitynowej (patrz ligaza ubikwitynowa) białka regulatorowego BRCA1. To białko, szyjące ubikwitynę do innych białek, reguluje naprawę DNA i odgrywa ważną rolę w ochronie przed rakiem.

Ryc. 3 Rysunek pokazuje, w jaki sposób BRCA1 wpływa na funkcję ligazy ubikwitynowej podstawień aminokwasów w każdej z 103 pozycji aminokwasowych badanego fragmentu białka. Położono pozycje aminokwasowe wzdłuż osi poziomej i podpisane u dołu wykresu. Dla każdej pozycji różne kolory Pokazano wpływ różnych podstawień. Oś pionowa Złożono 20 aminokwasów, z których naukowcy na przemian zastępowali oryginalny aminokwas w każdej pozycji. Żółte prostokąty oznaczone aminokwasy "dziki typ", czyli te, które znajdują się w tej pozycji w normalnym, niezmutowanym białku. Kolor niebieski oznacza osłabienie funkcji, czerwony – jego wzmocnienie jest powyżej normalnego poziomu, biały – zachowanie początkowego poziomu aktywności białka (zob pasek kolorów po prawej stronie; jednostka odpowiada początkowemu stanowi, to jest "normalny"). W końcu szary kolor wskazuje, że nie otrzymano żadnych danych dotyczących tego zamiennika. Według ilości biali i prawie białe prostokąty Możliwe jest osądzenie tolerancji danego białka na mutacje, to jest spektrum niesynonimicznych (prowadzących do substytucji aminokwasów) mutacji, które nie prowadzą do dramatycznych zmian w jego funkcjonalności. Obraz L. M. Starita i wsp., 2015. Masywnie równoległa analiza funkcjonalna wariantów domeny BRCA1 RING

Badanie to, z jednej strony, imponuje wielkością, z drugiej – prowadzi do smutnych myśli o tym, ile wysiłku trzeba wydać, aby uzyskać choćby takie bezpretensjonalne, jednoetapowe "krajobrazy adaptacyjne" (zob.Krajobraz fitness) dla wszystkich ludzkich białek i wszystkich pojedynczych niesynonimicznych mutacji, nie wspominając o ich kombinacjach. Niemniej jednak ta praca jest konieczna, jeśli chcemy zbliżyć się do odpowiedzi na kluczowe pytanie o związek między genotypem a fenotypem. Bez takiej wiedzy nie będziemy w stanie opracować technologii, które pozwolą w przyszłości zastąpić słabnącą selekcję naturalną ukierunkowaną edycją genomu, zatrzymać akumulacji obciążenia genetycznego, a nawet, być może, poprawić ludzką naturę.

Źródło: Jay Shendure i Joshua M. Akey. Źródła, determinanty i mutacje ludzkie // Nauka. 2015. V. 349. P. 1478-1483.

Zobacz także:
U szympansów, podobnie jak u ludzi, liczba mutacji u potomstwa zależy od wieku ojca, "Elements", 18.06.2014.

Alexander Markov


Like this post? Please share to your friends:

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: