Nieśmiertelność w zamian za bezpłodność? • Aleksiej Tymoszenko • Wiadomości naukowe na temat "Elementów" • Genetyka

Nieśmiertelność w zamian za bezpłodność?

Nicienie C. elegans (kolor pozwala wybrać jądro komórkowe). Zdjęcia z en.wikipedia.org

Grupa naukowców z Arkansas Medical University (Little Rock, USA) prowadzona przez Roberta Schmucklera Rice'a udało się osiągnąć dziesięciokrotny – rekord do tej pory – wzrost długości życia robaka nicieni. Z powodu tylko jednej zmiany w genie wieku 1, udało im się uzyskać osobniki, które dawały długowieczne, odporne na różne trucizny, ale jednocześnie całkowicie bezpłodne potomstwo.

Nicienie (Roundworm) Caenorhabditis elegans – Ulubiony organizm modelowy biologów. Jeśli przykład bakterii E. coli biolodzy badają prokarioty, na przykład drożdże Saccharomyces cerevisiae – wtedy organizmy jednokomórkowe C. elegans, wraz z muszką owocową i myszą laboratoryjną, jest nieodzownym obiektem do badania zwierząt wielokomórkowych.

Biolodzy uwielbiają robaka częściowo ze względu na jego przejrzystość i tempo reprodukcji (pełny cykl rozwoju C. elegans to około trzech dni). I chociaż C. elegans ledwo widoczny dla ludzkiego oka (osiąga tylko 1 mm długości), przez kilkadziesiąt lat badań, z których część poświęcona jest problemom starzejących się organizmów,Ten malutki robak przyniósł już wiele korzyści dla ludzkości – biolodzy molekularni, embriolodzy, a nawet neurobiologowie pracowali i nadal z nią pracują (robak ma układ nerwowy złożony z trzystu neuronów).

Do tej pory C. elegans Istnieje około 80 mutacji, które wpływają na długość życia. W szczególności zauważono wcześniej, że naruszanie kaskad molekularnych związanych z ważnym hormonem (obecnym u ludzi) – insulinopodobnym czynnikiem wzrostu IGF-1 (insulinopodobnym czynnikiem wzrostu, IGF-1), doprowadziło do trzykrotnego przekroczenia naturalnej dwutygodniowej długości życia nicieni C. elegans (i dał nieco mniejszy efekt podczas pracy z innymi gatunkami, takimi jak myszy). Jednak w pracy opublikowanej niedawno w czasopiśmie Starzenie się komórkiTa płyta została przekroczona ponad trzy razy. "Knockowanie" jednego z enzymów w kaskadzie insulinopodobnego czynnika wzrostu nie dało trzykrotnego, ale dziesięciokrotnego wzrostu oczekiwanej długości życia: niektóre z eksperymentalnych nicienia przeżyły dziewięć miesięcy.

W każdym organizmie – nawet jednokomórkowym – istnieje szereg kaskad molekularnych zaprojektowanych do przekazywania informacji o zewnętrznych wpływach lub zmianach w środowisku wewnętrznym do złożonego mechanizmu regulacji ekspresji genów.Sygnał docierający do receptorów błony komórkowej (na przykład, gdy cząsteczka receptora wchodzi w interakcję z cząsteczką hormonu sygnałowego, neuroprzekaźnika lub leku) wyzwala łańcuch złożonych transformacji, takich jak zmiana konformacji białka, dodawanie i usuwanie grup fosforanowych, katalizowanie i hamowanie różnych reakcji biochemicznych). Na każdym etapie transformacji zachodzi zarówno amplifikacja sygnału, jak i jego transfer do niezbędnej strony – do jądra i czynników transkrypcyjnych, które regulują transkrypcję DNA z pewnych genów.

Schemat kaskady molekularnej IGF-1 (szlak sygnałowy pośredniczony przez IGF-1). Ryc. ze strony www.grt.kyushu-u.ac.jp (tam wszystkie czynniki na rysunku są klikalne)

Substancje zdolne do wywoływania kaskad molekularnych obejmują w szczególności insulinę i insulinopodobny czynnik wzrostu IGF-1. Rozgałęzienie kaskad molekularnych wyzwalanych przez receptory insuliny prowadzi do tego, że ten stosunkowo krótki (51 aminokwasów) peptyd wpływa na procesy od metabolizmu glukozy i regulacji ciśnienia krwi do początku chorób neurodegeneracyjnych. Łańcuch o długości 70 aminokwasów podobny do struktury molekularnej, IGF-1, już odgrywa inną rolę.Insulinopodobny czynnik wzrostu bierze udział w procesach różnicowania i wzrostu komórek, a nawet może prowadzić do blokowania apoptozy – programowanej śmierci komórki. IGF-1 jest również zaangażowany w regulacji syntezy hormonu wzrostu (co u ludzi, nawet na poziomie organizmu jako całość jest odpowiedzialny za wzrost kości u dzieci i młodzieży), jednocześnie wpływając na syntezę i rozkład białek i, ponownie, poziom glukozy we krwi.

Kaskada sygnalizacyjna wyzwalana przez insulinopodobny czynnik wzrostu jest dość złożona. IGF-1 najpierw wchodzi w interakcję ze specjalnymi receptorami, następnie sygnał jest transmitowany z udziałem pierwszej klasy enzymu kinazy fosfatydylo-inozytolowej-3 (PI3KCS) do czterech różnych białek kinazowych i już od kinaz do jądra i genomu (gdzie ekspresja genów rozpoczyna się lub zatrzymuje). Istnieje możliwość interweniowania w pracę tej kaskady na różnych etapach, wyłączając te lub inne geny, a takie interwencje często prowadzą do zmiany długości życia robaka.

W pracy amerykańskich naukowców badano mutację nonsensowną (prowadzącą do przerwania syntezy białka: zamiast kodonu kodującego kolejny aminokwas w łańcuchu pojawia się kodon stop) genu wiek-1kodujące białko PI3KCS. Wcześniej naruszenie innych części łańcucha sygnałowego badano na mutacjach innych genów – na przykład genu daf-2 (kodowanie dla receptora IGF-1) i daf-12 (kodujący czynnik transkrypcji). "Znokautowanie" obu genów dało jeden z poprzednich zapisów – życie nicieni wydłużono 4,4 razy. Ale to wciąż nie jest rząd wielkości, a ponadto z powodu połączenia dwóch mutacji (i nie jednej, jak w przypadku wiek-1).

Ryżowi i koledzy udało się uzyskać potomstwo od mutantów przez gen wiek-1które wcześniej uważano za nieosiągające zasadniczo wieku dojrzałego. Rodzice zmutowanych nicieni byli heterozygotyczni – z wykonalną kopią genu, a zatem z prawidłową fizjologią. Oznacza to, że w ich diploidalnych komórkach tylko jeden zestaw chromosomów niósł mutację genetyczną, która nas interesuje. wiek-1. Efekt tej mutacji przejawił się tylko u 1/4 potomstwa, które (w pełnej zgodzie z Mendlowskimi prawami dziedziczenia) otrzymało oba zestawy materiału genetycznego z mutacją w genie wiek-1. Ta czwarta generacja homozygotycznych mutantów niosła pewną ilość enzymu matczynego i dzięki temu była w stanie przynieść potomstwo (bez PI3K proces tworzenia komórek zarodkowych się nie kończy).Mutanty były zdolne do wzrostu w niskiej temperaturze (15-20 ° C zamiast normalnej 25 ° C, przy której, jak wykazała pewna liczba autorów, rozwój zatrzymał się na etapie larwalnym) i dostały drugie pokolenie – interesujące, ponieważ nie miały odziedziczonego enzym jajowy matki PI3KCS; w ścisłym sensie to właśnie te nicieni doświadczyły wszystkich skutków mutacji.

Homozygotyczne mutanty drugiej generacji żyły dziesięć razy dłużej niż normalnie C. elegans. Ale w tym samym czasie były sterylne: całkowity brak PI3KCSw tym rodzic, prowadził nie tylko do wydłużenia życia, ale także do bezpłodności. Tak więc odłączenie istniejącej kaskady molekularnej (a mianowicie odłączenie istniejących, a nie dodanie kilku nowych genów!) Nadal nie przeszedł dla nich za nic.

Powstaje naturalne pytanie: czy w zasadzie możliwe jest rozszerzenie wyników badań na ssaki? W końcu myszy z mutacjami wpływającymi na kaskadę IGF-1 żyły dłużej niż zwykle, ale tylko 1,7 razy i jednocześnie wprowadzono dla nich dodatkowe ograniczenia żywieniowe. Więc możliwe jest, że w jakiś sposób zrekompensuje to związek z genem wiek-1 niepłodność i pozostawia tylko długie życie?

Szereg danych wskazuje, że jest to niemożliwe – przynajmniej w jednym działaniu. IGF-1 i pokrewne enzymy są zaangażowane, przynajmniej w procesy metaboliczne (szczegółowe badanie tej samej grupy autorów obiecuje opublikować w niedalekiej przyszłości). Ponadto okazało się, że długo żyjące robaki są bardziej odporne na nadtlenek wodoru, ale mniej odporne na wysokie temperatury (35 ° C) w porównaniu do konwencjonalnych robaków. Jeśli jeden gen wpływa na tak różnorodne procesy, to co możemy powiedzieć o interakcji kilku genów w związku z dojrzewaniem jaj?

Źródło: Srinivas Ayyadevara, Ramani Alla, John J. Thaden, Robert J. Shmookler Reis. Niezwykła długowieczność i odporność na stres nicieni mutantów PI3K-null // Starzenie się komórki. 2208. V. 7. № 1. P. 13-22 (10) (pełny tekst – PDF, 450 Kb).

Alexey Timoshenko


Like this post? Please share to your friends:

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: