Nagroda Nobla w dziedzinie chemii - 2015 • Dmitry Zharkov • Wiadomości naukowe o "Elementach" • Nagrody Nobla, chemia

Nagroda Nobla w dziedzinie chemii – 2015

Laureaci Nagrody Nobla w dziedzinie chemii w 2015 roku: Tomas Lindahl, Paul Modrich i Aziz Sancar. Zdjęcie © Cancer Research UK / K. Wolf / M. Englund

7 października 2015 r. Ogłoszono laureatów Nagrody Nobla w dziedzinie chemii. Są to Brytyjczycy pochodzenia szwedzkiego, Thomas Lindahl (Tomas Lindahl), amerykański Paul Modric (Paul L. Modrich) i Amerykanin pochodzenia tureckiego Aziz Sanjar (Aziz Sancar). Komitet Noblowski zwrócił uwagę na wkład tych naukowców w badania mechanizmu naprawy (naprawy) DNA – ważnego wewnątrzkomórkowego systemu mającego na celu znalezienie i naprawienie licznych uszkodzeń powstałych podczas normalnej replikacji DNA w komórce lub w wyniku narażenia na czynniki fizyczne lub chemiczne. Zakłócenie pracy tego systemu wiąże się z szeregiem poważnych chorób dziedzicznych, a nawet bez niego skomplikowane formy życia nie mogłyby istnieć.

Jak to się wszystko zaczęło

Po zakończeniu II wojny światowej ludzie różnych zawodów podsumowali to inaczej. Politycy przekształcili mapę świata, generałowie – przebudowali taktykę i strategię z nowymi typami broni … Pojawiły się również wyniki od lekarzy. Wojna pokazała magiczną moc nowego rodzaju leków – antybiotyków, które od 1944 r. Uratowały życie dziesiątkom tysięcy rannych.

Dlatego wkrótce po zakończeniu wojny młody mikrobiolog Albert Kölner, który pracował w Cold Spring Harbor, biologii molekularnej, która jeszcze nie stała się Mekką, był zaangażowany w modny temat w tym czasie, który obiecuje wielki sukces handlowy na szczęście, poszukiwanie zmutowanych form bakterii i mikroskopijnych grzybów, które mogłyby wytworzyć nowe antybiotyki lub co najmniej bokołoWiększe ilości znanych już antybiotyków. Kelner postanowił napromieniować kultury streptomycetes światłem ultrafioletowym, którego właściwości mutagenne były już znane. Ale rzeczy nie działały od samego początku: eksperymenty były słabo odtwarzane. Niektóre napromieniowane kultury rosły dobrze, inne słabo, a nie zaobserwowano w tym żadnych wzorców.

Jeśli Albert Kelner nie byłby schludnym naukowcem i nie zapisałby wszystkich szczegółów swoich eksperymentów, prawdopodobnie porzuciłby swój projekt, a Nagroda Nobla w dziedzinie chemii w 2015 r. Zostałaby przyznana za zupełnie inne prace. Jednak po dokładnym przeanalizowaniu wszystkiego, co mogło pójść nie tak, Kellner doszedł do słusznego wniosku. Po napromieniowaniu hodował kulturę bakterii w szklanych kolbach zanurzonych w szklanej łaźni wodnej.W kolbach zwróconych w kierunku okna bakterie przeżyły po UV lepiej, a te w cieniu gorsze.

Kelner domyślił się, że światło słoneczne w jakiś sposób uruchamia proces bakterii, który pomaga im naprawić uszkodzenia UV. Zjawisko to zostało wkrótce nazwane fotoreaktywacjai stała się pierwszym znanym biologiem, który mógł zobaczyć Naprawa DNA. Jeden z obecnych laureatów, Aziz Sanjar, w swoich studiach podyplomowych stworzył bardzo skuteczny eksperyment pokazujący pełną moc systemu fotoreaktywacji: naświetlał bakterie na szalkach Petriego światłem ultrafioletowym w dawce śmiertelnej, tak aby mniej niż jedna komórka na 10 milionów przeżyła, a następnie świeciła na nich flash fotograficzny. Wystarczyło światło trwające 1 milisekundę, by liczba żyjących bakterii wzrosła sto tysięcy razy!

Niestety, Albert Kelner nie przeżył naszych czasów i nie zdobył nawet zasłużonej sławy – w naszych czasach wystarczy powiedzieć, że w Wikipedii nie ma o nim artykułu. Niezależnie od Kölner, dosłownie kilka tygodni później reaktywacja zdjęć została odkryta przez Renatto Dulbecco – słynnego włosko-amerykańskiego wirusologa, który później otrzymał Nagrodę Nobla, ale nie za odkrycie zadośćuczynienia, ale za pracę z onkowirusami.Co ciekawe, Kellner napisał Dulbecco o swoim odkryciu, ale otrzymał list właśnie wtedy, gdy kończył eksperymenty na temat przetrwania bakteriofagów napromieniowanych ultrafioletem – z tymi samymi wynikami i wnioskami co Kellner.

Właśnie dlatego sformułowanie obecnej nagrody brzmi "za badanie mechanizmów naprawy DNA", a nie "za odkrycie naprawy DNA". Pionierzy nie przeżyli, a na tym obszarze nie było żadnych postaci, o których można by powiedzieć, że go położyli. Laureaci z 2015 roku wnieśli ogromny wkład w badania naprawy DNA, ale wraz z nimi pracowali inni, nie mniej znakomici naukowcy. Wśród badaczy zajmujących się naprawą DNA, nawet dominującą opinią było to, że Nagroda Nobla nie zostanie przyznana – tak trudno jest wybrać zwycięzców spośród wielu wartościowych.

Ale zanim powiemy o badaniach Thomasa Lindala, Paula Modrica i Aziza Sanjara, warto powiedzieć kilka słów o naprawie DNA w ogóle. W rzeczywistości nie jest to nawet jeden mechanizm, ale przynajmniej sześć różnych – iw zależności od tego, co jest brane do naprawy, można policzyć osiem.

Palenie jest szkodliwe, oddychanie jest szkodliwe, życie jest szkodliwe

Mówi się, że każda minuta zbliża nas do śmierci.Z punktu widzenia biochemika nie jest to po prostu banalna fraza. DNA wszystkich żywych organizmów jest stale narażone na działanie szkodliwych czynników. Niektóre z nich pochodzą z zewnątrz – to samo ultrafioletowe promieniowanie, tysiące aktywnych chemicznie substancji w naszym jedzeniu (czy wiesz, że filiżanka kawy zawiera kilkaset związków, które są mutagenne w dużych dawkach?).

Ale o wiele ważniejsze są czynniki wewnętrzne, których nie można zasadniczo uniknąć. Istnieją trzy główne czynniki. Po pierwsze, cały nasz metabolizm opiera się na oddychaniu tlenem. Mitochondria, organelle komórkowe, w których tlen jest wykorzystywany do produkcji ATP, "energii waluta" naszych komórek, nie działają z absolutną wydajnością, a pośrednie aktywne formy tlenu wyciekają z nich i mogą uszkodzić DNA. Po drugie, jak wiadomo, jesteśmy średnio w 60% zbudowani z wody, która na ogół jest również bardzo aktywnym związkiem i stale hydrolizuje DNA. Wreszcie, innym ważnym źródłem uszkodzeń DNA jest błąd enzymów, które go kopiują – polimerazy DNA; liczba nieprawidłowo włączonych nukleotydów wynosi około 300 000 dla każdego podziału komórki.

Wizualnie wyobraź sobie, że skala problemu pozwala na łatwe ponowne obliczenie.Jeśli ktoś wyobraża sobie DNA pojedynczej komórki ludzkiej w postaci Kolei Transsyberyjskiej i łączy wartości szacunkowe dla wszystkich znanych rodzajów uszkodzeń, okazuje się, że ilość szkód, które występują codziennie w DNA każdej komórki ludzkiej odpowiada jednemu podziałowi na 100 metrów Transsibu. Nie każdy organizm byłby w stanie przetrwać pod takim obciążeniem.

Fakt, że wciąż żyjemy, zasługa naprawy DNA. Jak już wspomniano, istnieje sześć jego głównych mechanizmów, a obecni laureaci są bezpośrednio związani z czterema z nich.

Wynagrodzenie Najprostszy sposób

Wróćmy do początku fotoreaktywacji. Jest to jeden ze szczególnych przykładów mechanizmu reaktywacjalub bezpośrednie przywracaniew którym uszkodzone łącze DNA zamienia się w normalne bez pośrednich etapów. W przypadku fotoreaktywacji tak właśnie się dzieje. Pod wpływem światła ultrafioletowego sąsiadujące zasady tyminy w DNA mogą sieciować się ze sobą i tworzyć tak zwane dimery cyklobutanopirymidynowe, które znacznie zniekształcają strukturę DNA i zapobiegają kopiowaniu uszkodzonego obszaru polimerazy DNA.Bakterie zawierają również fotolizę enzymatyczną, która wykorzystuje energię światła widzialnego w celu rozszczepienia wiązań między zasadami w dimerach, przekształcając je z powrotem w dwie tyminy (ryc. 1).

Ryc. 1. Reakcja katalizowana przez fotolizę. Foton o długości fali odpowiadającej kolorowi niebieskiemu jest absorbowany przez enzym, a jego energia (hν) stosuje się do rozdzielenia dimeru tyminy na osobną tyminę

Kariera rozpoczęła się od badań nad fotolizą Aziza Sanjara. Nie, on tego nie otworzył – pod koniec lat 50-tych stworzył go Stan Rupert (Claud S. (Stan) Rupert), do którego laboratorium po półtorej dekadzie przybył młody absolwent Uniwersytetu w Stambule. Sanjar był pierwszym, który klonował fotolizę, to znaczy wyizolował gen kodujący go, a następnie wytworzył białko inżynierii genetycznej. W bakteriach występuje bardzo mało naturalnej fotolaizy i ta praca była kluczowa dla badania fotoreaktywacji – teraz można było produkować białko w dużych ilościach i kompleksowo je badać, które Sanjar aktywnie i przez długi czas zaangażowane. Chemicy często protestują, gdy biolodzy otrzymują nagrody w dziedzinie chemii. Ale muszę powiedzieć, że fotolaza jest doskonałym przykładem złożonego układu chemicznego, który wykonuje fotokatalizę: ścieżkę energii przyniesioną przez foton,absorbowany przez 5,10-metylo-tetrahydropteroilopoliglutaminian – chromofor w składzie białkowym – przez drugi chromofor (dinukleotyd flawinadeniny) do dimeru cyklobutanopirymidynowego jest obecnie śledzony do opisu kwantowo-mechanicznego.

Cięcie i wymiana

Czy to wystarczy, aby zdobyć Nagrodę Nobla? Kto wie Ale Aziz Sanjar nie ograniczył się do fotolizy i był zaangażowany w inne niejasne zjawisko w tamtym czasie, które wtedy nazywano "ciemną zadośćuczynieniem". W rzeczywistości, bakterie napromieniowane światłem ultrafioletowym mogą korygować uszkodzenia nie tylko w świetle – po prostu zajmuje to znacznie więcej czasu. Fotoliza nie ma z tym prawie nic wspólnego ("prawie" – ponieważ, jak się później okazało, pomaga w ciemnej naprawie, ale jest całkiem możliwe bez niego), działają inne enzymy.

W tym czasie było wiadomo, że w ciemności dimery tyminy stopniowo znikają z DNA (odkrycie to zostało dokonane na początku lat sześćdziesiątych przez Richarda Setlowa, który mógł równie dobrze odebrać nagrodę, gdyby nie zmarł w kwietniu tego roku ) i po napromieniowaniu UV w komórkach rozpoczyna się synteza DNA (autor tego odkrycia, Philip Hanawalt, wciąż żyje i aktywnie pracuje w wieku 84 lat,ale nagrodę obejść). Znane były trzy geny odpowiedzialne za ciemną naprawę uvrA, uvrB i uvrC (uvr – z angielskiego "odpornego na promieniowanie UV", odpornego na działanie promieniowania ultrafioletowego), ale pozostało całkowicie niezrozumiałe, jak to wszystko dzieje się w komórce. Ponownie, główne problemy polegały na tym, że w komórce jest bardzo mało tych białek i bardzo trudno jest je zbadać.

Po podjęciu tego problemu, Sanjar wynalazł całkowicie fantastyczną metodę bakteryjnych "komórek maki", co pozwoliło mu uzyskać duży nadmiar pożądanego produktu przy minimalnym zanieczyszczeniu przez inne białka komórkowe. Na przełomie lat 70. i 80. dziesiątki laboratoriów wykorzystały go do identyfikacji szerokiej gamy białek, a sam wynalazca szybko użył go do scharakteryzowania produktów białkowych genów. uvrA, uvrB i uvrC i pokazał, że tworzą kompleks, który został nazwany ziarniniak (Excinuclease) – był w stanie wyciąć (Angielski akcyza) fragment DNA o wielkości 13 par nukleotydów wokół dimeru tyminy. Na tej podstawie nazywany jest cały mechanizm naprawa wycinków nukleotydów (Naprawa wycinków nukleotydowych, NER, ryc. 2). Dalsze badania pozwoliły ustalić, że po wycięciu fragmentu,zawierający uszkodzenie, polimeraza DNA syntetyzuje normalną część łańcucha DNA, a proces naprawy kończy się enzymem ligazy DNA, który przywraca integralność szkieletu DNA.

Ryc. 2 Naprawa wycinków nukleotydów. UvrABC excineum wycina krótki odcinek DNA wokół uszkodzenia, Helicase UvrD wypiera go, a powstała luka jest zbudowana z polimerazy DNA

Jak się później okazało, naprawa wycinków nukleotydów na całe życie jest o wiele ważniejsza niż fotoreaktywacja. Na przykład, osoba nie ma fotolizę – wszystkich ssaków, tylko torbacze ją zachowały, a reszta ma homologi fotolizy, kryptochromów, które są odpowiedzialne za rytmy dobowe (a także odkrył je Sanjar). Dlatego wszystkie naprawy spowodowane przez uszkodzenie światła ultrafioletowego, polegamy wyłącznie na naprawie wycięcia nukleotydów. To prawda, że ​​białka tego układu wcale nie przypominają bakterii, ale zasada działania jest taka sama – wyciąć fragment DNA i zastąpić go nowym. Defekty naprawy wycinków nukleotydów powodują najcięższą dziedziczną chorobę – kserkodermę pigmentową, w której najmniejsze narażenie na słońce prowadzi do oparzeń, aw ciągu kilku lat życia rozwija się rak skóry.W rzeczywistości jest skóra: rak końcówki języka jest bardzo charakterystyczny dla xerodermy pigmentu – osoba liże suche wargi w świetle, a te kilka sekund ekspozycji wystarcza, aby DNA spowodował tak wiele szkód, że w przypadku braku naprawy powodują mutacje i raka. Co ważniejsze, fotoreaktywacja jest procesem specyficznym dla dimerów tyminy, inne uszkodzenia nie są przez nią naprawiane, ale naprawa wycinków nukleotydów jest uniwersalna i pomaga zwalczać ogromną liczbę różnorodnych uszkodzeń DNA, takich jak te powodowane przez czynniki rakotwórcze w dymie tytoniowym.

Po pochwaleniu naprawy wycinków nukleotydowych musimy natychmiast zauważyć, że koryguje ona siłę 10% wszystkich uszkodzeń, które występują w naszym DNA. Resztę zarządzają systemy otwarte przez dwóch innych laureatów. Zasada ich działania opiera się również na usunięciu uszkodzonej części DNA i jej ponownej syntezy, ale mechanizmy różnią się dość mocno.

Co robić, jeśli nie pasuje

Porozmawiajmy o tym niedopasowanie reparacji (Naprawa niedopasowania DNA). Nie była szczęśliwa nawet pod tym imieniem: terminologia w tej dziedzinie powstała pod koniec lat 80., kiedy nauka nie była w Rosji nauką ścisłą, dlatego nie ma ogólnie przyjętego terminu – ktoś po prostu kopiuje angielski niedopasowanie naprawy (słowo niedopasowanie w języku angielskim oznacza niewłaściwą, nieodpowiednią parę, mesalliance), ktoś używa nazw "naprawa heterodupleksów", "naprawa niekanonicznych par zasad" … W każdym razie jest to system, który koryguje błędy polimerów DNA, jeśli zawierają one DNA w syntezie nie nukleotydy, których potrzebujesz – nie tworzą pary A: T i G: C, ale coś innego, na przykład G: T. To się rzadko zdarza, ale tak się dzieje, ponieważ żaden enzym nie działa ze 100% dokładnością.

Głównym problemem w korygowaniu takich błędów w polimerazach DNA nie jest sposób usunięcia nieprawidłowo wbudowanego nukleotydu, ale jak go rozpoznać, który jest nieprawidłowo zawarty. Przedtem rozmawialiśmy o uszkodzonych łączach DNA – ich struktura różni się od normalnej i jakoś można je rozpoznać. A co, gdy oba nukleotydy są normalne, ale nie odpowiadają sobie nawzajem? Który z nich znajdował się w oryginalnym DNA, w łańcuchu macierzyńskim, a który został nieprawidłowo zawarty w łańcuchu potomnym?

Wiele bakterii rozwiązuje ten problem, znakując macierzysty łańcuch za pomocą grup metylowych, które specjalny enzym, metylaza DNA, wprowadza do podstaw adeniny występującej w sekwencjach GATC-.Tak więc, bezpośrednio po syntezie DNA, ta sekwencja pozostaje półmetylowana przez kilka minut – to znaczy, niesie grupy metylowe w łańcuchu macierzystym i nie zawiera ich w nowo syntetyzowanym łańcuchu potomnym. Tym razem system naprawy niedopasowania wystarczy. U ludzi mechanizm odróżniający łańcuch matki i córki jest inny i bardziej złożony, oparty na asymetrycznym wiązaniu niektórych białek podczas replikacji, ale wciąż istnieje, naprawa niedopasowania nie może działać bez takiego mechanizmu.

Jak dokładnie rozwijają się wydarzenia po zaznaczeniu łańcuchów grupami metylowymi – to są główne zasługi. Paul Modrica w badaniach naprawy DNA. Zanim Modric rozpoczął pracę w tej dziedzinie, sytuacja była podobna do tej, w której znalazł się Sanjar: geny niezbędne do naprawy były znane (mutH, mutL i MUTS), było jasne, że rozróżnienie między łańcuchami macierzyńskim i potomnym opiera się na metylacji, ale nikt nie miał pojęcia, co i jak każde białko robi w ten sposób. Modric opracował elegancki system oparty na tworzeniu dupleksów pomiędzy pasmami DNA bakteriofaga różniącymi się jednym nukleotydem,co pozwoliło mu szczegółowo prześledzić los niewłaściwych par nukleotydów – oraz izolowanych białek układu naprawczego oraz w komórkach bakterii. Jak się okazało, proces rozpoczyna się od faktu, że bezpośrednio po replikacji białko MutH wiąże się z pół-metylowanymi sekwencjami -GATC-. W tym samym czasie dwie cząsteczki białka MutS wiążą się z niewłaściwą parą nukleotydów. To zabawne, że kiedy naukowcy określili strukturę MutS w 2000 roku, dwie cząsteczki białka okazały się bardzo podobne do rąk złożonych w modlitwie, pomiędzy którymi DNA jest zaciśnięte. Kiedy odległość między MutH a dimerem MutS pozwala im na interakcję (w którym pomaga trzeci członek systemu, MutL), białko MutH zamienia się w endonukleazę, która rozszczepia łańcuch niemetylowany w sekwencji -GATC-. Począwszy od tej przerwy, łańcuch potomny DNA jest następnie usuwany w kierunku związanego białka MutS. Po osiągnięciu złej pary zasad, destrukcja DNA zostaje zatrzymana, po czym brakujący fragment DNA zostaje ponownie zsyntetyzowany.

Ryc. 3 Niedopasowanie zadośćuczynienia. Dimer białkowy MutS rozpoznaje nienormalną parę nukleotydów, a białko MutH rozpoznaje półmetylowany region – GATC-. Następnie MutH wprowadza przerwę w łańcuchu niemetylowanym, który jest uważany za pomocniczy,i fragment DNA w dół do niewłaściwej pary jest usuwany i ponownie syntetyzowany

Zasady naprawy niedopasowań zarówno u bakterii, jak iu ludzi odkryto w laboratorium Paula Modrica. System niedopasowania-reparacji jest bardzo podobny do bakteryjnego, z wyjątkiem zasady określania łańcucha macierzystego i potomnego. Mutacje w genach odpowiedzialnych za naprawę niedopasowania prowadzą do rozwoju dziedzicznego raka jelita grubego i są najczęstszą przyczyną tej choroby.

Najważniejszy system

Na koniec przejdźmy do trzeciego głównego systemu naprawczego – naprawa podstawy wycięcia. W rzeczywistości należy go nazwać pierwszym, przynajmniej w znaczeniu, ponieważ eliminuje ogromną większość wszystkich szkód. Obejmują one właśnie te, które nieuchronnie powstają w DNA pod wpływem wody i tlenu, ale wiele innych urazów jest również przez nie korygowanych. Jeśli błędy w innych systemach reparacyjnych powodują poważne choroby, nieprawidłowość naprawy zasad u ludzi, z rzadkimi wyjątkami, nie przejawia się w chorobach – takie dzieci po prostu się nie pojawiają, embriony umierają na najwcześniejszych etapach.

Prawdopodobnie podczas wycinania remontów podstaw najbardziej interesujące jest to, że zostało otwarte, jak mówią, "na końcu długopisu". Tak jak kiedyś francuski astronom Urben Le Verrier pomyślał o zakłóceniach orbity Urana i odkrył Neptun, czyli we wczesnych latach 70-tych Thomas Lindal pomyślałem o chemicznej reaktywności DNA i odkryłem nowy mechanizm jego naprawy. Sam Lindahl twierdzi, że zainspirowała go słynna "Biała księga" – monografia "Organiczna chemia kwasów nukleinowych", przetłumaczona na język angielski przez akademika N. K. Kochetkov'a i współautorów, która stała się podręcznikiem w wielu laboratoriach biochemicznych na świecie. Po jej przeczytaniu biolog Lindahl zdał sobie sprawę, że idea DNA jako chemicznie stabilnej cząsteczki, która tylko czasami jest uszkadzana przez promieniowanie ultrafioletowe, promieniowanie lub mutageny chemiczne, jest zasadniczo błędna – DNA w środowisku wodnym jest trwale uszkodzone. Wybierając dwie proste i łatwe do przeprowadzenia reakcje chemiczne – konwersję cytozyny do uracylu (która normalnie występuje w RNA, ale nie DNA) i apurynację (odszczepienie adeniny lub guaniny od DNA) – Lindy szybko wykazała, że ​​występują również w izolowanym DNA, i w żywej klatce.Ponadto, po uzyskaniu DNA, w którym część cytozyny została zastąpiona przez uracyl, odkrył również enzym, który usuwał uracyl w postaci wolnej zasady – glikozylaza DNA uracylu (Glikozylazy Uracil DNA) – i odkryto nowy rodzaj naprawy.

Wzdłuż ścieżki naprawy wycięcia podstawy, naprawiane są małe uszkodzone zasady i nukleotydy uszne, które nie wprowadzają znaczących zniekształceń w strukturze DNA, a zatem nie są rozpoznawane przez system naprawy wycinków nukleotydów. Po pierwsze, uszkodzona baza jest rozpoznawana przez jeden z enzymów należących do klasy glikozylaz DNA (glikozylazy DNA), które odszczepiają go z DNA. Glikozylazy DNA mają specyficzność grupową – niektóre usuwają tylko utlenione zasady purynowe z DNA, inne utleniają pirymidyny, trzeci usuwają alkilowane zasady, czwarty uracyl itp. Następnie enzym AP-endonukleaza rozbija DNA wraz z uszkodzeniami, buduje polimerazę DNA jeden (tak zwana "naprawa krótko-naprawcza") lub kilka nukleotydów ("naprawa długotrwałej naprawy"), a naprawa jest zakończona przez ligazę DNA. W procesie naprawy wycinków bazowych bierze udział jeszcze kilka białek, ale odgrywają one rolę pomocniczą.

Ryc. 4 Baza naprawy wycinania. Glukozylaza DNA przecina uszkodzoną bazę, a następnie endonukleaza AP łamie uszkodzony łańcuch DNA, a następnie, zależnie od zaangażowanej polimerazy DNA, jeden lub kilka nukleotydów uszkodzonego łańcucha ulega przemieszczeniu, jednocześnie syntetyzując nowy segment DNA

W ostatnich latach okazało się, że natura, która uwielbia korzystać z gotowych rozwiązań, zaadaptowała naprawę wycinków baz nie tylko do naprawy DNA, ale także pozornie zupełnie obcych rzeczy. Na przykład te same ludzkie komórki glikozylazy uracylu-DNA są stosowane do zwalczania wirusów, w szczególności HIV. Istnieje specjalny enzym APOBEC, który w wirusowym DNA masowo przekształca cytozynę w uracyl, a następnie glikozylazę uracyl-DNA następnie dzieli takie DNA. Odpowiedź immunologiczna wymaga również udziału glikozylazy uracyl-DNA, która w tym przypadku jest odpowiedzialna za wytwarzanie różnych przeciwciał. Remonty naprawy zasad leżą u podstaw procesów epigenetycznych – ukierunkowanej modyfikacji DNA, która reguluje aktywność genów. W komórkach nowotworowych niektóre ścieżki naprawcze są wyłączone – a inhibitory pozostałych ścieżek, głównie naprawy wycinków, są uważane za nowe obiecujące leki w onkologii.

Poza wieloma własnymi odkryciami, Thomas Lindal służył znakomitej służbie nauce i wychował wielu studentów. Prawie połowa współczesnych liderów w dziedzinie naprawy DNA przeszła przez swoje laboratorium w laboratoriach Clare Hall w Londynie (laboratoria Clare Hall). W czerwcu tego roku zorganizowano konferencję na cześć Lindahla, do której wielu z nich przybyło z całego świata, a jej poziom naukowy był prawdopodobnie najwyższy, jaki autor linii musiał tylko zobaczyć.

Poza nagrodą

Błędem byłoby milczeć o tym, że naprawa DNA jest jednym z kierunków, w których rosyjscy naukowcy mogą teraz i przy dobrej wartości konkurować ze światowej klasyki. Jednak teraz słowo "argumentować" jest tutaj niewłaściwe: historycznie, zadośćuczynienie jest obszarem, w którym zacięta konkurencja jest niepopularna, wręcz przeciwnie, czołowe laboratoria ściśle współpracują. W Rosji główne badania naprawy DNA prowadzone są w kilku laboratoriach Instytutu Biologii Chemicznej i Medycyny Fundamentalnej Oddziału Syberyjskiego Rosyjskiej Akademii Nauk w Nowosybirsku; Są grupy działające w tym kierunku na Moskiewskim Uniwersytecie Państwowym, Instytucie Genetyki Molekularnej Rosyjskiej Akademii Nauk, Instytucie Cytologii Rosyjskiej Akademii Nauk w St. Petersburgu,Petersburgski Instytut Fizyki Jądrowej.

Reparacja DNA nie ogranicza się do sposobów opisanych w tej notatce. Są też naprawa rekombinacji (Rekombinacja homologiczna), gdy do odtworzenia prawidłowej sekwencji DNA stosuje się kopię z innego chromosomu, oraz ponowne połączenie niehomologicznych końców (Końcowe łączenie za pośrednictwem mikrohomologii), kiedy część DNA jest tracona, ale często nie ma to znaczenia, ponieważ przypada na regiony niekodujące. Oba rodzaje naprawy są stosowane, gdy zachodzi potrzeba naprawy dwuniciowego pęknięcia DNA. Istnieją systemy tolerancja na uszkodzenia (Synteza translesionu), kiedy komórka może funkcjonować, a nawet dzielić się, mimo że jej genom nie jest w porządku. Są komórkowe systemy reagowania na uszkodzenia (Odpowiedź uszkodzenia DNA), które określają, co komórka powinna zrobić, jeśli jej DNA jest uszkodzone – podziel, zatrzymaj podział i spróbuj naprawić uszkodzenia, umrzyj … Nawiasem mówiąc, do badania ostatniego układu w tym roku, Amerykanie Stephen Elledge i Evelyn Witkin ( Evelyn M. Witkin) otrzymała nagrodę Lasker Award (Lasker Award) – druga najbardziej prestiżowa w dziedzinie biomedycyny; często służy jako "zwiastun" Nobla. Ale 94-letnia Evelyn Vitkin, która otworzyła pierwszy system skoordynowanej odpowiedzi komórkowej na uszkodzenie DNA – odpowiedź SOS – raczej nie czeka na cenny medal.Na próżno Nobel zapisał, by podzielić nagrodę nie więcej niż na trzy; godni kandydaci to znacznie więcej.

Źródła:
1) Tomas Lindahl. Nowa klasa enzymów Natura. 1976. V. 259. s. 64-66.
2) Tomas Lindahl. Niestabilność i zanik podstawowej struktury DNA // Natura. 1993. V. 362. P. 709-715.
3) A.-Lien Lu, Susanna Clark i Paul Modrich. Niespójności par zasad in vitro // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1983. V. 80. str. 4639-4643.
4) Paul Modrich. Mechanizmy i biologiczne efekty naprawy niedopasowań // Annu. Rev. Genet. 1991. V. 25. P. 229-253.
5) Aziz Sancar, W. Dean Rupp. Nowy enzym naprawczy: nukleaza wycinająca UVRABC Escherichia coli tnie nici DNA po obu stronach uszkodzonego regionu // Komórka. 1983. V. 33. str. 249-260.
6) Aziz Sancar. Struktura i funkcja fotolizazy DNA // Biochemia. 1994. V. 33. str. 2-9.

Dmitry Zharkov


Like this post? Please share to your friends:

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: