Liczba mutacji u dzieci zależy od wieku obojga rodziców • Alexander Markov • Wiadomości naukowe o "elementach" • Genetyka, antropologia, ewolucja

Liczba mutacji u dzieci zależy od wieku obojga rodziców.

Ryc. 1. Zależność różnych wskaźników neurokognitywnych u dzieci (w wieku od 8 miesięcy do 7 lat) od wieku ojca (kropkowane linie) i matki (ciągłe linie). Oś pionowa – wskaźniki neurokognitywne, poziomo – wiek rodzica w chwili urodzenia dziecka. Wykresy są oparte na danych z 33 437 amerykańskich rodzin. Wprowadzono zmiany dotyczące wieku i płci dziecka, wieku drugiego rodzica, rasy, statusu społeczno-ekonomicznego i innych parametrów, które mogłyby zniekształcić pożądaną zależność. Można zauważyć, że większość wskaźników neurokognitywnych zmniejsza się wraz z wiekiem ojca, ale nie matką. Bayley mentalnie i Silnik Bayleya – wskaźniki rozwoju umysłowego i fizycznego dzieci, oceniane według skali Baileya (patrz: Skala rozwoju niemowląt w Bayley). Stanford Binet IQ – współczynnik inteligencji w skali Stanforda-Bineta (patrz: Skala wywiadu Stanforda-Bineta). Graham ernhart – Test sortowania blokowego Gram-Earnhart. WQC w pełnej skali IQ – IQ w skali Wechslera (WISC – Skala inteligencji Wechslera dla dzieci); Zobacz test Wexlera. Czytanie WRAT – Test WRAT (patrz Test osiągnięć w szerokim zakresie) do czytania ze zrozumieniem. Zdjęcie z artykułu S. Saha i wsp., 2009. Zaawansowany wiek paternalny związany jest z zaburzeniami neurotognitywnymi podczas niemowlęctwa i dzieciństwa

Genetyka islandzka przeprowadziła bezprecedensowe badanie mutagenezy u współczesnych ludzi, analizując pełne genomy 1548 trójek, w tym kilku rodziców i ich potomków.Okazało się, że każdy noworodek otrzymuje średnio 70 nowych mutacji, które nie były rodzicami, z czego 80% przynosi spermę, a tylko 20% – jajo. Gwałtowny wzrost liczby nowych mutacji wraz z wiekiem ojca potwierdzono: co roku ojciec dodaje średnio 1,5 mutacji swojemu potomstwu. Wiek matki wpływa również na liczbę mutacji u potomstwa, ale nie na tak dużą liczbę: każdego roku życie matki kosztuje potomstwo 0,37 dodatkowej mutacji. Rozkład matczynych mutacji w genomie okazał się nierównomierny: w kilku miejscach częstotliwość ich występowania gwałtownie wzrosła. Podobno wynika to z faktu, że chromosomy w starzejących się komórkach jajowych są najczęściej rozdarte na tych obszarach. Podobny schemat dystrybucji mutacji u matki jest charakterystyczny dla szympansów i goryli, ale nie dla orangutanów. Wygląda na to, że odziedziczyliśmy ten wzór od wczesnych przedstawicieli dużych afrykańskich małp.

Zdrowie i ewolucyjna przyszłość ludzkości w dużej mierze zależy od nowo powstających mutacji, które są obecne w dużej liczbie w genomie każdego noworodka. Nic dziwnego, że prawa mutagenezy u ludzi przyciągają uwagę naukowców (zobZmutowana ludzkość: czego dowiedzieliśmy się o naszych mutacjach w 15 latach ery genomu, "Elements", 29.09.2015).

Wcześniej wykazano, że liczba nowych (nieobecnych rodziców) mutacji w genomach noworodków szybko rośnie wraz z wiekiem ojca. Pierwsze szacunki, oparte na niewielkich próbkach, wykazały, że każdego roku życie ojca dodaje jego potomstwu średnio około dwóch nowych mutacji (a wśród szympansów aż trzech). Dzieje się tak dlatego, że komórki progenitorowe plemników (spermatogonia, patrz Spermatogonium) są podzielone przez całe dorosłe życie. Przed każdym podziałem genom jest replikowany, a podczas replikacji zawsze istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia błędów – mutacji.

Przeciwnie, prekursory komórki jajowej (oocyty) powstają w okresie rozwoju prenatalnego, a następnie są przechowywane bez przechodzenia podziałów mitotycznych. Dlatego wraz z wiekiem matki liczba nowych mutacji u dzieci praktycznie nie rośnie. Przynajmniej tak sądzono do niedawna, aż Genetyki miał okazję pracować tylko z małą liczbą kompletnych genomów rodziców i ich dzieci (zob. Szympansy, podobnie jak u ludzi, liczba mutacji u potomstwa zależy od wieku ojca, „Elements”, 18,06 .2014).

Związek pomiędzy wiekiem ojca a liczbą nowych mutacji u dzieci wydaje się być bezpośrednio związany z ujemną korelacją między wiekiem ojca a wskaźnikami neurokognitywnymi dzieci ujawnionymi w 2009 roku. Dzieci w wieku ojców średnio mają niższe wskaźniki neurokognitywne (ryc. 1). Wraz z wiekiem matki wskaźniki te zwykle nie tylko nie maleją, ale nawet rosną. Tutaj oczywiście należy wziąć pod uwagę, że wykresy podobne do przedstawionych na ryc. 1, choć są one konstruowane z poprawkami do różnych "czynników komplikujących", takich jak status społeczno-ekonomiczny, nadal nie mogą brać pod uwagę wszystkich takich czynników. Wzrost wskaźników neurokognitywnych u dzieci w wieku matki, widoczny na ryc. 1, nie wiąże się z faktem, że kobiety z wiekiem mają mniej mutacji w jajach (tak nie jest), ale fakt, że we współczesnym cywilizowanym społeczeństwie kobiety zaczynające rodzić wcześnie są gorsze od kobiet zaczynających rodzić późno, zgodnie z częstotliwościami alleli, pozytywnie wpływające na wydajność poznawczą. U mężczyzn taki związek istnieje również, ale jest mniej wyraźny (patrz Geny, które przyczyniają się do uzyskania dobrego wykształcenia, są eliminowane przez selekcję "Elementy", 01.04.2017).

Ostatnio jednak zaczęły pojawiać się dane wskazujące, że liczba nowych mutacji u noworodków wciąż rośnie wraz z wiekiem matki, choć nie tak szybko, jak w przypadku ojca. To ważne wyjaśnienie, podobnie jak wiele innych, stało się możliwe dzięki tańszemu sekwencjonowaniu genomu, co umożliwiło pomnożenie objętości badanych próbek.

W nowym artykule opublikowanym w czasopiśmie NaturaGenetyka islandzka donosi wyniki badań rekordowej liczby "trójek", w tym kompletnych genomów obojga rodziców i ich potomków. Autorzy przeanalizowali 1548 takich trójek, a wszystkie genomy zostały zsekwencjonowane dość jakościowo (z zasięgiem 35, patrz Pokrycie). Bezpośrednie porównanie kompletnych genomów potomka i obojga rodziców jest czasochłonne, ale jest najbardziej niezawodnym sposobem określenia liczby nowych mutacji. W 225 przypadkach na 1548 r. Oprócz genomów dwojga rodziców i potomka był także genom przedstawiciela następnego (trzeciego) pokolenia, to znaczy potomka potomka. Takie dane umożliwiają bardziej wiarygodne ustalenie pochodzenia (ojcowskiego lub macierzyńskiego) nowych mutacji przedstawiciela drugiej generacji, ponieważ mutacje te są dziedziczone przez wnuka lub wnuczkę w fragmencie chromosomu, który pasuje do jednego z chromosomów dziadka lub babci.

Autorzy znaleźli w sumie 108 778 nowych mutacji (z czego 101 377 to polimorfizmy pojedynczego nukleotydu, reszta to indele, patrz Indel). Tak więc okazało się, że średnio 108 778/1548 = 70,3 nowych mutacji na osobę (ryc. 2), co pokrywa się z wcześniejszymi szacunkami.

Ryc. 2 Liczba osób o różnej liczbie nowych mutacji. Wzdłuż osi poziomej – liczba nowych mutacji, w pionie – liczba osób z tak wieloma nowymi mutacjami. Rysunek z omawianego artykułu w Natura

91 "potomków" miało jednojajowe bliźnięta, których genomy zostały również zsekwencjonowane w celu oceny jakości wykonanej pracy (najlepiej, gdy wszystkie nowe mutacje znalezione w jednym bliźniaku powinny zostać wykryte w drugim). Kontrola wykazała, że ​​podczas sekwencjonowania nie zidentyfikowano lub błędnie zidentyfikowano więcej niż 3% całkowitej liczby faktycznie pominiętych mutacji.

Pochodzenie ojcowskie lub macierzyńskie zdołało ustalić z maksymalną dokładnością 15 746 mutacji zarejestrowanych w tych trójkach, w których były dane na temat "potomków potomków". Okazało się, że 80,4% nowych mutacji ma pochodzenie ojcowskie, to znaczy ludzie otrzymują je z genomem spermy. Liczba "ojcowskich" mutacji rośnie szybko wraz z wiekiem ojca (niebieska linia na ryc. 3).Każdego roku życie ojca dodaje średnio 1.47 nowych mutacji swoim potomkom. Jest to mniej niż poprzednie szacunki (około dwóch). Liczba mutacji matczynego pochodzenia wzrasta również wraz z wiekiem matki, ale czterokrotnie wolniej (czerwona linia na ryc. 3) – o 0,37 na rok życia matki.

Ryc. 3 Związek liczby nowych mutacji (DNM, de novo mutacje, na osi pionowej) otrzymane od ojca (niebieski) i matki (czerwony), z wiekiem rodzica (na osi poziomej). Rysunek z omawianego artykułu w Natura

Obliczenia oparte na większej liczbie nowych mutacji (42 961), z których pochodzenie zostało ustalone z mniejszą pewnością, dał prawie takie same wyniki (1,51 wzrostu rocznie na ojcowski i macierzyński 0,37 mutacji).

Zauważono już, że mutacje ojcowskie i macierzyńskie różnią się charakterem i rozmieszczeniem w genomie. Nowe badania potwierdziły to. W związku z tym mutacje C> T (substytuty cytozyny tyminą) są 1,3 razy częstsze wśród mutacji matek niż wśród mutacji ojca. Mutacje T> G i C> A są mniej więcej takie same razy częściej u ojców niż u matek. Pewne różnice stwierdzono także w częstości zmian częstotliwości różnych typów mutacji w zależności od wieku rodzica (ryc. 4).

Ryc. 4 Zmiana względnej częstotliwości niektórych typów mutacji z wiekiem rodzica. Oznaczenia jak na rys. 3. Obraz z artykułu w dyskusji Natura

Jednym z najbardziej nieoczekiwanych rezultatów jest to, że rozkład matczynych mutacji w genomie był skrajnie nierównomierny (w przypadku mutacji ojcowskich jest to mniej powszechne). W niektórych częściach genomu gwałtownie wzrasta częstotliwość występowania mutacji macierzyńskich. Szczególnie przydzielony obszar ósmego chromosomu o długości 20 milionów par zasad, w którym mutacje macierzyńskie występują 4,5 razy częściej niż średnia dla genomu. Częstotliwość mutacji macierzyńskich typu C> G jest szczególnie silnie zwiększona (12,8 razy) w tym regionie.W niektórych innych regionach genomu częstotliwość takich mutacji jest również znacznie zwiększona. Zarówno liczba mutacji C> G, jak i liczba klastrów ("zgrubień") takich mutacji szybko rosną wraz z wiekiem matki.

Jeśli te cechy matczynych mutacji nie pojawiły się wczoraj, ale istnieją przez długi czas, to częstotliwość odpowiadających polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (to znaczy zmiennych pozycji nukleotydów, gdzie niektórzy ludzie mają nukleotyd C,inni mają G). Autorzy sprawdzili to założenie, wykorzystując dostępne dane genomiczne (nie tylko islandzkie) i zostało ono w pełni potwierdzone. Oznacza to, że zwiększona częstotliwość mutacji C> G w tych regionach genomu od dawna jest charakterystyczna dla naszego gatunku. Ale jak długo? Aby się tego dowiedzieć, badacze zwrócili się do genomów różnych małp. Okazało się, że szympansy i goryle są podobne do ludzi w rozkładzie polimorfizmów C> G, podczas gdy orangutany i inne małpy nie. Najwyraźniej oznacza to, że zidentyfikowana cecha – zwiększona częstotliwość mutacji C> G w kilku ściśle określonych regionach genomu – pojawiła się u naszych przodków po ich oddzieleniu od przodków orangutanów, ale przed separacją od przodków goryli. Innymi słowy, pojawił się u wczesnych przedstawicieli afrykańskich dużych małp – afrykańskich małp człekokształtnych.

Niektóre pośrednie objawy (takie jak częste umiejscawianie sąsiadujących matczynych mutacji C> G na tej samej nici DNA, a także koincydencja regionów o zwiększonej częstotliwości takich mutacji z regionami częstej konwersji genów niezwiązanymi z krzyżowaniem) wskazują, że zwiększone prawdopodobieństwo mutacje macierzyńskie C> G charakterystyczne dla tych obszarówgdzie przerwy w podwójnej helisie DNA często występują w starzeniu się oocytów. Z jakiegoś powodu witryny te pękają częściej niż inne, a mutacje C> G pojawiają się podczas naprawy (naprawy) podwójnych przerw. Przypomnijmy, że komórki prekursorowe plemników ciągle się dzielą, a większość mutacji w nich to błędy replikacji DNA. Przeciwnie, komórki prekursorowe oocytów (oocyty) nie dzielą się, a przez lata i dziesięciolecia "zamrażają" w profazie I mejozy. Dlatego większość mutacji w nich jest wynikiem uszkodzenia DNA niezwiązanego z replikacją. Być może chodzi tu o osobliwości konfiguracji chromosomów w profazie I mejozy, w sile różnych regionów chromosomów, w "stresie strukturalnym", że chromosomy oocytów ulegają w obszarze chwiejności, a także w redukcji kohezyny w starzeniu się oocytów.

Tak więc badanie znacząco wyjaśniło nasze zrozumienie wzorów mutagenezy u ludzi. Jednocześnie jeszcze bardziej myli już i tak skomplikowaną kwestię datowania się długotrwałych wydarzeń ewolucyjnych za pomocą zegarów molekularnych. Z uzyskanych wyników wynika, że ​​tempo akumulacji różnic genetycznych między odmiennymi gatunkami (które dla idealnej pracy"Godziny molekularne" powinny być stałe) zależy, między innymi, od wieku, w którym ojcowie i matki mają dzieci. Autorzy obliczyli, że wzrost średniego wieku ojcostwa o 10 lat doprowadziłby do przyspieszenia mutagenezy (w mutacjach na rok) o 4,7%. A jeśli średni wiek macierzyństwa wzrośnie o tę samą ilość, wówczas mutageneza wręcz przeciwnie spowolni o 9,6%, ponieważ niewielki wzrost liczby mutacji w starych oocytach będzie bardziej niż zablokowany przez wolniejszą zmianę pokoleń. W związku z tym do równania zegara molekularnego dodano nowe niewiadome.

Źródło: HAKON Jónsson Patrick Sulem Birte Kehr, Snaedis Kristmundsdottir Florian cynku, Eirikur Hjartarson, Marteinn T. Hardarson, Kristjan E. Hjorleifsson Hannes P. Eggertsson, Sigurjon Axel Gudjonsson Lucas D. Ward Gudny A. Arnadottir Einar A. Helgason, Hannes Helgason, Arnaldur Gylfason, Adalbjorg Jonasdottir, Aslaug Jonasdottir, Thorunn Rafnar, Mike Frigge, Simon N. Stacey, Olafur Th. Magnusson, Unnur Thorsteinsdottir, Gisli Masson, Augustine Kong, Bjarni V. Halldorsson, Agnar Helgason, Daniel F. Gudbjartsson i Kari Stefansson. Wpływ rodziców na mutacje de novo ludzkiej linii płciowej w 1548 triach z Islandii // Natura. Opublikowano online 20 września 2017 r. DOI: 10.1038 / nature24018.

Zobacz także:
1) Zmutowana ludzkość: czego dowiedzieliśmy się o naszych mutacjach w ciągu 15 lat ery genomu, "Elementy", 28.09.2015.
2) W przypadku szympansów, podobnie jak u ludzi, liczba mutacji u potomstwa zależy od wieku ojca, "Elements", 18.06.2014.
3) Alexey Kondrashov, Nadezhda Markina. Życie bez wyboru: dobre czy niebezpieczne?

Alexander Markov


Like this post? Please share to your friends:

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: