Komórki macierzyste skóry i mięśni zmieniają biorytmy odmiennie ze starzeniem się • Polina Loseva • Wiadomości naukowe na temat "Elementów" • Genetyka

Komórki macierzyste skóry i mięśni zmieniają biorytmy inaczej podczas starzenia

Ryc. 1. Zmiany związane z wiekiem w komórkach macierzystych skóry i mięśni myszy. Rytm procesów zostaje zachowany, ale same procesy ulegają zmianom: wraz ze starzeniem należy reagować na narastający stres. Jednak ograniczenia kaloryczności żywności pozwalają na przeprogramowanie cykli w kierunku młodszego stanu. Obraz z omawianego artykułu w czasopiśmie Komórka

Codzienne cykle wpływają nie tylko na ogólną aktywność organizmu ssaka, ale również na procesy wewnątrz komórek, w tym na komórki macierzyste. Wiadomo również, że wraz z wiekiem liczba i wydajność tych komórek maleje. Naukowcy z Hiszpanii i Stanów Zjednoczonych badali, co dzieje się z cyklicznymi procesami w komórkach macierzystych różnych tkanek myszy podczas starzenia. Okazało się, że życie komórek macierzystych jest w dalszym ciągu zgodne z biorytmami, jednak zestaw cyklicznych procesów zmienia się w zależności od rodzaju tkanki i jej potrzeb. W tym samym czasie naukowcy byli w stanie zminimalizować efekty związanego z wiekiem reaktywacji biorytmu poprzez umieszczenie myszy na diecie niskokalorycznej.

Aktywność większości żywych organizmów zależy bezpośrednio od pory dnia. Sygnał o poziomie oświetlenia wchodzi do układu nerwowego (lub jego analogów), który z kolei wydziela hormony działające na różne układy organizmu.Rezultatem są dzienne (lub okołodobowe) biorytmy – fluktuacje w pracy narządów, tkanek, a nawet pojedynczych komórek. Na przykład, u ludzi, nadjądrowe jądro podwzgórza jest odpowiedzialne za biorytmy, których neurony wysyłają sygnał do szyszynki i wyzwalają uwalnianie hormonu melatoniny w nocy. A melatonina już reguluje pracę poszczególnych narządów. W rezultacie w nocy, w temperaturze i ciśnieniu, zmniejsza się u ludzi aktywność jelit i sercowo-naczyniowych. Cykliczne procesy obserwuje się również na poziomie komórek – na przykład komórki wątroby absorbują substancje według biorytmów i dzielą się komórki mieszków włosowych. Omawiane badanie, zauważamy natychmiast, przeprowadzono na myszach nocnych, więc większość cykli działa dokładnie odwrotnie, a szczyt aktywności spada w ciemnościach dnia.

Wydaje się, że aktywność cykliczna jest ważna tylko dla organizmu dorosłego – myszy, mutanty genów kontrolujących biorytm, rodzą się zdrowe, a defekty w pracy narządów zaczynają się później objawiać. Ale z wiekiem, nawet w zdrowych organizmach, niektóre biorytmy są łamane.Na przykład u ludzi produkcja melatoniny przez szyszynkę stopniowo maleje, więc cykle snu i wybudzenia są tracone, a starsi ludzie częściej cierpią na bezsenność niż młodzi. A następnie pojawia się pytanie: czy starzenie wpływa na procesy cykliczne na poziomie poszczególnych komórek i czy możemy w jakiś sposób na nie wpływać, a nawet je zatrzymać?

Komórki macierzyste, które mogą dzielić się przez całe życie, są zasobami do odnawiania tkanek ciała. Podobnie jak w innych komórkach, obserwuje się w nich pewne dzienne cykle, to znaczy w nocy zwiększa się ekspresja jednego zestawu genów, a niektóre procesy zachodzą, podczas gdy inne występują w ciągu dnia. Autorzy badania zbadali dwa typy mysich komórek macierzystych – naskórkowego (EPSC) i mięśni (MSC), jako przykłady często i rzadko dzielących się populacji komórek.

Fizjologia komórek macierzystych w ciele zmienia się w zależności od potrzeb tkanek. EPSK jest w skórze i dlatego musi często dzielić się i różnicować w komórki skóry. U myszy podział EPSK jest kontrolowany przez codzienny biorytm i występuje w nocy. Wynika to z faktu, że najcenniejsza rzecz w komórce macierzystej, czyli DNA, musi być chroniona przed błędami i awariami, a ich główna przyczyna jest zazwyczaj lekka.Pod wpływem promieni słonecznych ultrafioletowych zasad azotowych DNA może tworzyć ściegi ze sobą, zaburzając ogólną strukturę cząsteczki. W momencie podwojenia DNA komórki macierzyste są najbardziej wrażliwe: obraca się, więc łatwiej jest je uszkodzić, a błąd najprawdopodobniej wpadnie do komórek potomnych. Ale nawet jeśli system naprawy DNA zauważy błąd w czasie, a następnie z dużą liczbą błędów, podział komórek zostanie zatrzymany. W tym samym czasie rozpocznie się zaprogramowany proces śmierci komórki – apoptoza, a komórka umrze. Dlatego powielanie DNA w dzielących się komórkach macierzystych powinno w miarę możliwości zachodzić w nocy. W tym samym czasie komórki potrzebują energii do podziału, to jest wysokiego poziomu glukozy we krwi. Tak więc podział powinien przypaść na okres aktywności organizmu (patrz M. P. Antoch, R. V. Kondratov, 2010. Białka okołodobowe i odpowiedź na stres genotoksyczny). Okazało się to wygodne dla myszy z ich nocnym trybem życia, ale dość niewygodne dla osoby, która jest aktywna w ciągu dnia. Jest to prawdopodobnie kolejny powód występowania raka skóry u ludzi – nieuniknionego nagromadzenia błędów w dzieleniu się komórek pod wpływem światła dziennego.

Funkcjonowanie MSC jest inne.Ich zadaniem jest utrzymywać się w stanie spoczynku i być gotowym do rozpoczęcia podziału w razie potrzeby. Aby to zrobić, należy regularnie skanować DNA pod kątem błędów i aktualizować skład białek w komórce. W dzielących się komórkach przestarzałe białka są równomiernie rozmieszczone między potomkami i powodują niewielkie szkody. Ale w spoczynkowych MSC ich akumulacja może prowadzić do stresu, w którym jednocześnie zakłóca się wiele funkcji komórki. Dlatego w komórkach dorosłych istotną rolę odgrywa autofagia – częściowe samodzielne jedzenie – podczas którego komórka trawi własne białka. U myszy występuje to zwykle w ciągu dnia, w okresie spoczynku (patrz L. Garcia-Prat i in., 2016. Autophagia utrzymuje łodygę poprzez zapobieganie starzeniu).

Wiadomo, że wraz z wiekiem zmniejsza się liczba i aktywność komórek macierzystych, co oznacza, że ​​zasoby organizmu są wyczerpane, aby przywrócić uszkodzenie. Przyczyny tego nie są jednak w pełni znane. Analogicznie do zaburzeń cyklu snu podczas starzenia, możemy założyć, że codzienne cykle komórek macierzystych muszą się jakoś zmienić, utrudniając ich pracę. Jednak do niedawna nikt tego nie weryfikował. Autorzy badania badali ekspresję wielu genów w EPSK i MSC u dorosłych i starszych myszy w ciągu dnia.Następnie, stosując kryteria statystyczne, wybrane zostały te geny, których ekspresja wykazała stabilne wartości szczytowe o określonej porze dnia. Takie geny będą dalej nazywane "cykliczne", w przeciwieństwie do innych, które są wyrażane równomiernie lub za pomocą pojedynczych impulsów. Obecność cyklicznych genów pozwala wnioskować, że procesy komórkowe, za które są odpowiedzialni, podlegają codziennym biorytmom. To znaczy, porównując zestaw cyklicznie eksprymowanych genów w komórkach macierzystych myszy dorosłych i starzejących się, autorzy wyciągają wnioski o tym, w jakim stopniu te lub które funkcje są wyrażane w tych komórkach.

Pierwszą rzeczą, którą zauważyli naukowcy, jest to, że codzienne cykle są zachowywane nawet w starych komórkach macierzystych, to znaczy wykazują cykliczną ekspresję genów. W tym samym czasie amplituda oscylacji genów pozostała niezmieniona. Jeśli chodzi o zestaw cyklicznych genów, pewien procent z nich (w przybliżeniu taki sam w obu typach komórek) pozostał, ale znacząca część (ponad 70%) uległa zmianie: inne geny stały się cykliczne. Oznacza to, że wraz z wiekiem, nowe cykliczne procesy są wyzwalane w komórkach macierzystych, które wymagają działania innych genów.

Ryc. 2 Liczba cyklicznych genów w EPSK i MSC.Obraz z artykułu w dyskusji Komórka

Dokładniejsza analiza składu cyklicznych genów wykazała, że ​​wraz z wiekiem zachowane są kluczowe funkcje komórek macierzystych. W przypadku EPSC, dla których najważniejsze jest szybkie regularne dzielenie, pozostają cykliczne geny, które regulują same biorytmy, a także synteza DNA i mitoza (podział komórek). Jednocześnie geny odpowiedzialne za różnicowanie komórek znikają z listy cyklicznych, ale dodawane są geny związane z odpowiedzią na stres, uwalnianiem substancji prozapalnych i naprawą DNA. Przyczyną stresu jest prawdopodobnie: z wiekiem komórki macierzyste potrzebują więcej czasu, by podwoić DNA (prawdopodobnie ze względu na liczbę nagromadzonych błędów), więc zaczyna się w nocy i trwa przez cały dzień, a podział zachodzi w tym samym czasie, co w komórkach dorosłych pod koniec nocy. Ze względu na to, że synteza DNA zachodzi w jasny dzień, dochodzi do lekkich uszkodzeń, które powodują stres w komórce. Dlatego ważne jest, aby rozpocząć ekspresję genów reparacji i reakcji na stres i zsynchronizować ją z cyklami genów stymulujących podwojenie DNA.

Ryc. 3 Cykle ekspresji genów kontrolujących codzienny rytm w EPSK. Czarne linie – ekspresja w komórkach dorosłych myszy, szary – starzenie się. Według oś pozioma opóźniony czas: ZT0 – początek dnia, ZT12 – koniec godzin dziennych. Obraz z artykułu w dyskusji Komórka

Sytuacja z MSK jest nieco inna. Ponieważ nie wymagają one regularnego podziału, nie wykryto w nich cyklicznej ekspresji genów mitozy. Ale zarówno komórki dorosłe, jak i stare mają cykliczne geny związane ze szkieletem komórkowym i kontaktami z substancją pozakomórkową. Jest to konieczne, aby komórki były przechowywane w swojej niszy i reagowały na zmiany w środowisku. W tym samym czasie dorosłe MSC są gotowe do podziału w każdej chwili, dlatego oczekiwano od nich znalezienia genów naprawy cyklicznego DNA (w celu sprawdzenia błędów i napraw) i autofagii (w celu wyeliminowania uszkodzonych białek). Wszystkie te procesy – gotowość do podziału, zadośćuczynienia, autofagii – w starych komórkach nie podlegają już biorytmom, ponieważ odpowiadające im geny tracą swoją cykliczną ekspresję. Z drugiej strony pojawiają się geny cykliczne odpowiedzialne za uwalnianie białek zapalnych – prawdopodobnie w odpowiedzi na stres (zarówno wewnątrzkomórkowy, jak i zewnętrzny, związany z ogólnymi procesami starzenia się organizmu).

Autorzy omawianej pracy wykazali, że wraz z wiekiem komórki macierzyste tracą część swoich cyklicznych procesów, przechodząc na odpowiedź antystresową. Jednak wciąż nie jest jasne, jakie czynniki powodują ten przełącznik. Autorzy próbowali wpływać na funkcjonowanie komórek macierzystych poprzez ograniczenie żywienia. Od dawna wiadomo, że dieta niskokaloryczna (zawierająca o 30% mniej kalorii niż jest konieczne do pełnego nasycenia zwierzęcia) poprawia stan myszy, zwiększa ich zdolności poznawcze i przedłuża ich życie. Ponadto stwierdzono, że stymuluje on aktywność komórek macierzystych mięśni (patrz M. Cerletti i in., 2012. Krótkotrwałe ograniczenie liczby kalorii, co powoduje funkcję pnia mięśni szkieletowych).

Dlatego grupę myszy utrzymywano na diecie niskokalorycznej przez sześć miesięcy, a następnie cykliczną naturę ekspresji genów w komórkach macierzystych porównano z grupą kontrolną (która była całkowicie karmiona) i dorosłymi zwierzętami. Okazało się, że ograniczenie odżywiania pomaga zapobiegać zmianom w codziennych cyklach związanych ze starzeniem się komórek macierzystych. Sześć miesięcy później, cykl żywieniowy genów różnicowania pozostał na diecie EPSK, a synteza DNA nie poruszała się w ciągu dnia, chociaż w tym czasie komórki musiały być bardzo stare (według standardów życia myszy, pół roku trwa dość długo).Jednakże znaleziono niewielką liczbę genów naprawy cyklicznej, co jest typowe dla starych komórek. W MSC sześć miesięcy później autofagia pozostawała cykliczna, podobnie jak w komórkach dorosłych. Następnie autorzy przeprowadzili badanie odwrotne: grupa dorosłych myszy trzymanych na diecie o wysokiej zawartości tłuszczu. Jak można się było spodziewać, zestaw cyklicznych genów stał się bardziej zbliżony do zbioru starych komórek. Jednak komórki stanu starości nie osiągnęły pełnego zakresu, zachowując integralność DNA (EPSK) i zdolność do cyklicznej autofagii (MSC). Jednak pojawiły się cykliczne geny, które są charakterystyczne dla stanu zapalnego i reakcji na stres. Ponadto liczba MSC zmniejszyła się, to znaczy ich podział został dodatkowo zahamowany.

Na koniec, autorzy badania postanowili sprawdzić, czy starzenie się może być spowodowane niszczeniem codziennych cykli wypowiedzi. Okazało się, że nie: w komórkach zmutowanych dla genów, które kontrolują biorytmy, nie ma oznak starzenia.

Omawiana praca przybliża nas do zrozumienia, jakie zmiany zachodzą w ciele podczas starzenia. Najwyraźniej na poziomie komórkowym cykliczna natura ekspresji genów nie znika, ale zmieniają się zestawy cyklicznych genów.Starzejące się komórki macierzyste zachowują podstawowe właściwości: zdolność dzielenia (w komórkach skóry) i kontakt ze środowiskiem (w komórkach mięśniowych). Jednak zamiast przygotowywać się do różnicowania (cyklicznie wyrażając geny) i utrzymując stałość wewnętrznego środowiska (to jest, regularnie przeprowadzając autofagię), komórki przestawiają się na ochronę przed stresem i kumulują poprawne błędy. W takim przypadku rodzaj reakcji ochronnej zależy od przynależności do jednej lub drugiej tkanki.

Przyczyny takich zmian w pracy komórek macierzystych pozostają nieznane. Jednak możliwe jest, że jest to spowodowane ogólnym poziomem stresu w ciele, który wzrasta wraz ze starzeniem. Być może dlatego w eksperymencie z dietą tłuszczową, która zwiększa obciążenie organizmu, pojawiły się oznaki starzenia się komórek macierzystych. Bardziej szczegółowe badanie procesów cyklicznych na poziomie wewnątrzkomórkowym może dostarczyć nam nowych sposobów na spowolnienie procesu starzenia. Jednak nie powinniśmy zapominać, że u ludzi codzienne rytmy nie są ułożone w taki sam sposób, jak u myszy, co oznacza, że ​​starzenie się ludzkich komórek macierzystych wymaga odrębnych, wnikliwych badań.

Źródło: Guiomar Solanas, Francisca Oliveira Peixoto Eusebio perdiguero, Merce JARDI Vanessa Ruiz-Bonilla, Debayan Datta, Aikaterini Symeonidi, Andres Castellanos, Patrick-Simon Welz, Juan Martin Caballero, Paolo Sassone-Corsi, Pura Munoz-Canoves i Salvador Aznar Benitah . Starzone komórki macierzyste przeprogramowują ich codzienne funkcje rytmiczne, aby przystosować się do stresu Komórka. 2017. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.07.035.

Polina Loseva


Like this post? Please share to your friends:

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: