Czy mamy szansę zwyciężyć nad WZW typu C? • Wiaczesław Kalinin • Wiadomości naukowe na temat "Elementów" • Medycyna

Czy mamy szansę zwyciężyć nad WZW typu C?

Ryc. 1. Model wirusa zapalenia wątroby typu C. Obraz z labiotech.eu

Wirus zapalenia wątroby typu C jest już zarażony około 3% światowej populacji, a liczba przypadków rośnie. Przebiegłość tego wirusa polega na tym, że choroba często zaczyna się od niewielkich lub żadnych objawów, ale staje się przewlekła i kończy się marskością lub rakiem wątroby. Ostatnio opracowano całkiem skuteczne środki przeciwwirusowe, ale są one bardzo drogie i nie dają gwarancji na nawrót choroby. Nie ma jeszcze szczepionki przeciwko wirusowi.

Wirus zapalenia wątroby typu C (wirus zapalenia wątroby typu C, HCV) jest jednym z pięciu znanych obecnie wirusów (WZW typu A, B, C, D i E), które powodują zapalenie wątroby – uszkodzenie wątroby. Na początku lat 70. XX wieku wirusy zapalenia wątroby typu A i B zostały odkryte i przebadane w znacznym stopniu, ale następnie zaczęły pojawiać się dane, że nadal istnieje wirus zapalenia wątroby typu "nie A, a nie B". W latach osiemdziesiątych ten wirus został wykryty i scharakteryzowany; Został on nazwany wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Recenzja ta krótko opisuje cechy i ostatnie sukcesy w walce z tą niebezpieczną chorobą.

Wirus zapalenia wątroby typu C – cichy zabójca

Według Światowej Organizacji Zdrowia, 130-150 milionów ludzi na świecie cierpi na zapalenie wątroby typu C, a co roku zakaża go 3-4 miliony ludzi.Każdego roku około 500 000 ludzi umiera z powodu chorób wątroby związanych z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Rozkład geograficzny HCV wśród ludności świata jest nierównomierny. W Azji Środkowej i Wschodniej, w Afryce Północnej, na Bliskim Wschodzie, zarażonych jest ponad 3,5% populacji, w południowej i południowo-wschodniej Azji ich rozpowszechnienie wynosi 1,5-3,5%, w innych regionach jest niższe (ryc. 2). ).

Ryc. 2 Infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C w różnych regionach Ziemi. Ciemniejszy odcień czerwieniW którym obszar jest namalowany na mapie, tym większy jest procent populacji zarażonej zapaleniem wątroby w tym obszarze. Szary kolorowe kraje, dla których nie ma danych. Zdjęcie z en.wikipedia.org

Infekcja HCV jest szczególnie wysoka w Egipcie (22%), w Pakistanie (4,8%) iw Chinach (3,2%). (Tak wysoki poziom infekcji w Egipcie jest prawdopodobnie związany z masową kampanią na rzecz leczenia schistosomatozy, podczas której naruszono wymogi dotyczące sterylności używanych strzykawek). Z uwagi na to, że przez długi czas choroba może przebiegać bezobjawowo, jej diagnoza jest trudna. Uważa się, że w krajach rozwiniętych wykrywa się około połowy zarażonych, ale średnio ta liczba nie przekracza 5%.

W wirusowym zapaleniu wątroby typu C szlaki i mechanizmy infekcji są w przybliżeniu takie same jak w przypadku ludzkiego wirusa niedoboru odporności. Wirusowe zapalenie wątroby jest przenoszone wyłącznie przez krew. Dlatego też specjalną grupą wysokiego ryzyka (a także HIV) są narkomani używający jednej strzykawki. Ale możesz zostać zarażony w szpitalu, jeśli podstawowe zasady sterylizacji instrumentu medycznego nie są przestrzegane, w wyniku transfuzji krwi, która nie przeszła odpowiedniego testu, tatuowania, a nawet wizyty u dentysty.

HCV wpływa przede wszystkim na hepatocyty – komórki wątroby. Rzadziej może wpływać na ściany naczyń krwionośnych i powodować zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Przebiegłość wirusa polega na tym, że na początku objawy choroby są często albo nieobecne, albo słabe i bez ekspresji: utrata apetytu, zmęczenie, osłabienie mięśni, depresja. Czasami osoba może żyć z tym wirusem przez dziesięciolecia i tylko przez przypadkowe badanie dowiaduje się, że jest zainfekowana. Niebezpieczeństwo jest właściwością zakażenia HCV w około 80% przypadków, aby przejść do stanu przewlekłego, który często kończy się marskością lub rakiem wątroby.

Diagnozę zapalenia wątroby typu C prowadzi się przez bezpośrednie wykrywanie wirusowego RNA przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy, która staje się możliwa 1-2 tygodnie po zakażeniu lub poprzez immunologiczne wykrywanie przeciwciał przeciwko HCV, które ujawniają się później. Niespecyficzną diagnostykę można przeprowadzić, śledząc poziom enzymów wątrobowych, ale w wielu przypadkach nie różni się ona od normy.

Wróg z bliska

Materiał genetyczny HCV jest zamknięty w icosaferycznym kapsydzie białkowym otoczonym błoną lipidową (ryc. 3). Glikoproteiny, które oddziałują z receptorami powierzchni komórki są wbudowane w tę membranę.

Ryc. 3 Schemat struktury wirusa zapalenia wątroby typu C. Informacje genetyczne wirusa są przechowywane w RNA, który jest zamknięty w kapsydzie białkowym (zestawione niebieskie kule), mające postać dwudziestościanu. Na otoczce lipidowej wirusa (otoczka) znajdują się glikoproteiny (zielony), pomagając wirusowi przylgnąć do komórki ofiary. Zdjęcie z en.wikipedia.org

Po adsorpcji na komórce, wirus zostaje "połknięty" (patrz: Endocytoza), penetrując w ten sposób jego wnętrze i uwalniając jego genom (ryc. 4).

Ryc. 4 Ekspresja genomu wirusa zapalenia wątroby typu C.Wirusowe RNA odczytuje się jako pojedynczy duży polipeptyd (białko prekursorowe kodujące geny), które następnie rozszczepia się na strukturalne i niestrukturalne białka wirusowe. Zdjęcie z en.wikipedia.org

Genom HCV jest jednoniciowym RNA złożonym z około 9600 nukleotydów. Mechanizm do wyrażania informacji genetycznej HCV jest dość nietypowy. Jego RNA koduje bardzo długi polipeptyd (około 3000 reszt aminokwasowych). Komórkowe i wirusowe proteazy rozszczepiają polipeptyd na białko 3 strukturalnego, które następnie stają się częścią dojrzałego wirusa, a 7 białek niestrukturalnych, zapewniając replikacji HCV (Fig. 5). Wirusowe RNA jest replikowane przez jedno z niestrukturalnych białek, polimerazę RNA zależną od RNA. Cząsteczki wirusa potomnego tworzą się na błonach wewnątrzkomórkowych i wychodzą z komórki.

Ryc. 5 Schemat replikacji wirusa zapalenia wątroby typu C. Proces przebiega od lewej do prawej. Po pierwsze, cząsteczka wirusowa przylega do powierzchni komórki (przywiązanie). Komórka następnie absorbuje ją (endocytozę), a wirus wchodzi do komórki. Następnie uwalnia wirus RNA, zmuszając komórki do prowadzenia reprodukcji swojej informacji genetycznej, w wyniku komórki „stempla” wymaganych do montażu nowych cząstek wirusowych bloków.Nowa generacja wirusów opuszcza komórkę i jest przenoszona do krwioobiegu w poszukiwaniu nowych ofiar komórek (uwalniania). Zdjęcie z en.wikipedia.org

Wirusowe zapalenie wątroby typu C charakteryzuje się dużą różnorodnością genetyczną. Istnieje 6 głównych genotypów wirusa i około 90 podtypów.

Istniejące metody zwalczania wirusowego zapalenia wątroby typu C

Absolutnie niezawodne metody leczenia infekcji wirusowej HCV nie istnieją. HCV zazwyczaj leczy się za pomocą połączenia interferonu z rybawiryną leku. W wyniku tego leczenia dochodzi do wyzdrowienia 50-80% zarażonych osób. Ostatnio pojawiły się nowe leki, które bezpośrednio wpływają na specyficzne dla wirusa enzymy i reprodukcję wirusa. Leki te znacznie zwiększają skuteczność terapii (do prawie 100%), ale są bardzo drogie. Tak więc przebieg leczenia z sofosbuwirem – inhibitorem wirusowej polimerazy RNA – kosztuje 50-100 tysięcy dolarów. Inny lek, telaprewir, został zarejestrowany w Rosji i kilku innych krajach. Jest to swoisty dla wirusa inhibitor proteazy, a także hamuje reprodukcję HCV. Ale telaprewir jest również dość drogi, a kurs leczenia kosztuje kilka tysięcy dolarów.

Należy zauważyć, że wysokie ceny tych i innych leków nie wynikają z chciwości firm farmaceutycznych.Lwia część ceny jest często kompensowana kosztami opracowywania i testowania leków.

Sukces leczenia przy użyciu określonej terapii zależy od genotypu wirusa. Ale w tym samym czasie, po wyleczeniu, które zwykle ocenia się po zniknięciu wirusowego RNA we krwi, dość często dochodzi do nawrotu choroby, a udane leczenie nie naprawia uszkodzenia wątroby. Ustala tylko stan i nie gwarantuje dalszej progresji tej patologii. Dlatego konieczne jest ciągłe monitorowanie stanu wątroby, zwłaszcza, że ​​może rozwinąć się marskość i rak.

Praktyka pokazuje, że istnieją poważne problemy z identyfikacją zakażeń HCV przed wystąpieniem ciężkiego uszkodzenia wątroby. Ponadto możliwa jest ponowna infekcja, jak również rozwój oporności na leczenie. Koszt leczenia jest wysoki, a już rozwinięte ciężkie uszkodzenie wątroby jest prawie niemożliwe do wyleczenia. Dlatego opracowanie środków przeciwko przewlekłej infekcji może dać maksymalny efekt pod względem zmniejszenia śmiertelności związanej z HCV. Szczepienie może być najbardziej skuteczną miarą – jeśli nie uniwersalną, to przynajmniej ci, którzy należą do grup wysokiego ryzyka (głównie narkomanów).

Ku szczepionce

Próby stworzenia szczepionki przeciw HCV rozpoczęły się niemal natychmiast po wykryciu wirusa. Ale w przeciwieństwie do wirusów WZW typu A i B, dla których dobre szczepionki zostały opracowane przez długi czas i okazały się skuteczne, sytuacja z HCV była znacznie bardziej skomplikowana. Faktem jest, że zależna od RNA polimeraza RNA HCV podczas kopiowania genomu wirusowego powoduje wiele błędów (w przeciwieństwie do, na przykład, polimerazy DNA komórek). To w szczególności tłumaczy różnorodność genotypów HCV opisaną powyżej. Sekwencje nukleotydów w genomach różnych genotypów mogą różnić się do 30%.

Ale istnieje wiele innych przeszkód w rozwoju takiej szczepionki. Na przykład brak dostępnych i odpowiednich modeli do testowania szczepionek. Z modeli zwierzęcych, HCV infekuje tylko naczelne (szympansy), których konserwacja i praca w laboratorium jest trudna i niezwykle kosztowna. Naukowcy próbują wykorzystać inne zwierzęta do badania zapalenia wątroby typu C, ale w tym obszarze nie osiągnięto jeszcze znacznego postępu.

Szczepienie osłabionym wirusem obfituje w przekształcenie go w czynny i takie badania uważano za obiecujące.Pierwsze badania nad opracowaniem szczepionek przeciw HCV przeprowadzono w tradycyjny sposób, wprowadzając białka strukturalne wirusa do produkcji przeciwciał zdolnych do inaktywacji HCV. Ale szczepienie oczyszczonymi lub sztucznie wytworzonymi strukturalnymi białkami wirusowymi lub peptydami zawierającymi miejsca rozpoznawania przeciwciał okazało się nieskuteczne. Wirus unika produkcji przeciwciał przeciwko tym białkom, zmieniając sekwencję nukleotydów w kodujących je genach iw konsekwencji sekwencję aminokwasową białek. Tak więc, doniesiono o próbach szczepionki skojarzonej, która indukuje odporność uzyskaną za pomocą metod inżynierii genetycznej białek strukturalnych (bardziej precyzyjnie glikoprotein) E1 i E2, a także białka kapsydu otaczającego genom wirusa. Według wstępnych danych szczepionka ta spowodowała aktywną produkcję przeciwciał neutralizujących. Testowanie tej szczepionki odnotowano od dłuższego czasu, ale nie weszło jeszcze w praktykę lekarską.

Jednocześnie istnieją wiarygodne dane na temat osób, które już posiadają ochronną odporność na HCV. Około 25% zakażonych może wyleczyć się spontanicznie z infekcji wirusowej.Wśród tych (z tych 25%), którzy przechodzą ponowną infekcję, 80% zostaje spontanicznie wyleczonych. Dzięki ponownemu zakażeniu szybciej pozbywają się wirusa, przeciwciała przeciwwirusowe pojawiają się we krwi szybciej, komórkowa odporność aktywuje się aktywniej. Mechanizmy tej odporności ochronnej nie zostały wystarczająco zbadane, ale dostępne dane skłoniły niektórych badaczy do niekonwencjonalnego podejścia. Próbowali stworzyć szczepionkę, która nie stymuluje odporności humoralnej – wytwarzanie przeciwciał przeciwwirusowych, ale odporność komórek T związana z tworzeniem się komórek T, które niszczą komórki HCV dotknięte chorobą, a tym samym zapobiegają dalszemu rozprzestrzenianiu się wirusa.

Zespół badawczy pod kierownictwem Eleanor Barnes, we współpracy z Glaxo Smith Kline, opracował dość złożony system szczepień. W pierwszym etapie zapewniono wprowadzenie adenowirusa wektora małpy ChAd3 z wadą zdolności replikacji, niosącego geny kilku niestrukturalnych białek HCV. W przeciwieństwie do białek strukturalnych są one bardziej konserwatywne i są również głównym celem odpowiedzi immunologicznej limfocytów T na HCV.Testy na szympansach i ochotnikach wykazały rozwój silnej reakcji. Dalsze "pchanie" odpowiedzi przez wprowadzenie wektora wirusa krowianki niosącego te same geny HCV, dodatkowo wzmocniło odpowiedź immunologiczną komórek T i uczyniło ją trwałą. Podczas tego szczepienia nie zaobserwowano niepożądanych skutków ubocznych. Ważne jest również, że w wyniku szczepienia konserwatywnymi białkami niestrukturalnymi szczepionka działała przeciw HCV dwóch genotypów jednocześnie. Jednak zanim ta szczepionka zostanie dopuszczona do praktyki lekarskiej, musi przejść testy, które potrwają 3-4 lata.

Źródła:
1) M. Houghton. Wirus zapalenia wątroby typu C. Journal of Hepatology. 2009. V. 51. P. 939-948.
2) E. Barnes i in. Nowe oparte na adenowirusach oparte na szczepionkach i wolne od szczepionek odpowiedzi komórek T na człowieka // Science Translational Medicine. 2012; V. 4. Numer 115. 04 stycznia 2012 r.
3) L. Swadling i in. Jeszcze bliżej szczepionki profilaktycznej dla HCV // Opinia eksperta na temat terapii biologicznej. 2013. V. 13. P. 1109-1124.
4) L. Swadling i in. Ludzka strategia szczepionek oparta na szympansich wektorach adenowirusowych i MVA, które są pierwszymi, wzmacniającymi i podtrzymującymi funkcjonalną pamięć komórek T specyficznych wobec HCV Science Translational Medicine. 2014. V. 6. Wydanie 261. 05 listopada 2014.
5) J. R. Honegger i in. Czy będzie szczepionka zapobiegająca infekcji HCV? // Seminaria z chorób wątroby. 2014. V. 34. str. 79-88.
6) A. L. Cox. Globalna kontrola wirusa zapalenia wątroby typu C // Nauka. 2015. V. 349. P. 790-791.
7) M. E. Major. Wirusowe zapalenie wątroby typu C: nowe wskazówki dotyczące lepszych szczepionek? // Gut. 2015. DOI: 10.1136 / gutjnl-2015-309829.

Wiaczesław Kalinin


Like this post? Please share to your friends:

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: